Se um indivíduo desenvolve um distúrbio de neurodesenvolvimento, como o autismo ou o transtorno do deficit de atenção com hiperatividade (TDAH), a gravidade desses transtornos dependem de mutações genéticas, além de uma única mutação, que supostamente é a causadora das doenças.
Um novo estudo, já publicado na revista Genetics in Medicine, conduzido por investigadores da Universidade do Estado da Pensilvânia (PennState) revela que a quantidade total de mutações raras – deleções, duplicações ou outras alterações na sequência do ADN – no genoma de uma pessoa pode explicar o porquê de indivíduos com uma mutação associada à doença poderem ter sintomas.
Santhosh Girirajan, professor associado de bioquímica e biologia molecular e antropologia na PennState e autor sénior do estudo, referiu: “As ferramentas de sequenciação genética podem revelar um grande número de mutações no genoma de uma pessoa, mas o diagnóstico geralmente concentra-se em identificar uma mutação primária como a causa de um distúrbio.”
Uma estratégia que, no entender de Santhosh Girirajan, “não explica por que muitos indivíduos com a mesma mutação primária têm características ou sintomas muito diferentes. Por exemplo, quando um pai e uma criança têm a mesma mutação primária, mas apenas a criança desenvolve o distúrbio.”
A investigação revelou que “a mutação provavelmente torna sensível uma pessoa a um distúrbio, mas a quantidade de outras mutações noutras partes do genoma é o que realmente determina a capacidade cognitiva e as características de desenvolvimento dessa pessoa.”
A equipa de investigação considerou informações genéticas, cognitivas e de desenvolvimento de indivíduos que continham uma das duas mutações associadas à doença conhecidas e das famílias. Ambas as mutações são deleções de material genético no cromossomo 16 – uma na região 16p11.2 e outra na 16p12.1 – e são detetadas em crianças com atrasos no desenvolvimento. Essas mutações primárias fornecem um quadro de referência para estudar as mutações adicionais que compõem o “histórico genético” de um indivíduo.
“Noventa e cinco por cento das crianças que têm a mutação 16p12.1 herdaram-na dos pais, portanto, qualquer diferença nas características clínicas entre os pais e filho é devida ao contexto genético”, referiu Santhosh Girirajan.
Os indivíduos com uma das principais mutações que expressaram características clínicas tiveram significativamente mais mutações na base genética do que seus pais ou irmãos que não expressaram características clínicas.
Os investigadores também associaram o número de mutações no contexto genético ao tamanho da cabeça, uma característica do desenvolvimento cognitivo, em indivíduos com a deleção 16p11.2 primária e as pontuações de QI em indivíduos com uma das duas principais mutações ou uma de várias outras doenças associadas a mutações primárias.
Para o investigador Santhosh Girirajan isto “sugere que uma criança com um número maior de mutações no contexto genético é mais propensa a desenvolver deficiências intelectuais”. Assim, “quanto mais mutações tiver, mais tipos diferentes de combinações tem que podem potencialmente produzir características clínicas. A maioria dessas mutações na base genética é transmitida pelos pais, e quando as mutações dos pais se juntam de forma combinatória, a criança acaba por ter mais do que o pai ou mãe individualmente.”
“A mutação primária geralmente é transmitida apenas por um dos pais, e acontece que o pai que não possui a mutação primária transmite mais mutações de base genética. Isto diz-nos que é as informações sobre o histórico familiar, sobre o perfil genético dos pais, é incrivelmente útil quando se tenta fazer um diagnóstico.”
Os pesquisadores sugerem que a mutação primária torna um indivíduo predisposto a um distúrbio em particular e que o contexto genético define a trajetória para possíveis características clínicas.
“Algumas mutações primárias podem tornar um indivíduo predisposto em menor grau, exigindo um grande número de mutações de base genética para produzir sintomas associados ao distúrbio”, referiu Lucilla Pizzo, do programa de Medicina Molecular na PennState e primeira autora do estudo.
A investigadora explicou que “uma mutação herdada que foi transmitida ao longo de muitas gerações pode não ter produzido sintomas fortes nos pais ou avós, mas um grande número de mutações de base genética da criança pode levar a características clínicas. Outras mutações primárias podem predispor o genoma num maior grau, em que são necessárias menos mutações adicionais para produzir sintomas associados ao distúrbio”.
Este estudo concentrou-se apenas nas alterações genéticas que ocorreram nas porções codificadoras de proteínas do genoma. Os investigadores planeiam expandir a investigação para o resto do genoma.
Numa última análise, os investigadores esperam que o conhecimento agora adquirido e a continuação de estudos sobre como as mutações afetam as características específicas e mensuráveis, como QI e tamanho da cabeça – mudem a forma como os médicos obtêm dados genéticos e ofereçam diagnósticos aos pacientes.
“Precisamos de dados mais completos quando um paciente entra num hospital para que possamos considerar mais do que apenas uma mutação” referiu disse Santhosh Girirajan.
“Com conhecimento sobre a história familiar e genética, podemos aproximar-nos de um prognóstico mais preciso e fornecer a reabilitação mais cedo. Por exemplo, um paciente pode iniciar a terapia da fala ou a reabilitação física antes que o atraso no desenvolvimento aconteça”, concluiu o investigador.
