Para que um tumor se torne perigoso, deve crescer e ser capaz de desenvolver vasos sanguíneos, permitindo armazenar nutrientes e oxigénio. Cortar esse fornecimento impedindo que o tumor seja vascularizado é, portanto, uma estratégia de luta que vem sendo explorada há cerca de dez anos.
Agora investigadores da Universidade de Genebra (UNIGE) identificaram duas citocinas que são decisivas no recrutamento de células sanguíneas essenciais para a formação de novos vasos e especialmente decifraram como regulam a atividade celular e interagem uns com os outros. Um conhecimento importante que pode ser usado para controlar a progressão de tumores.
Os resultados do estudo, que já foram publicados na revista científica ‘Nature Communications’, indicam que uso combinado de medicamentos já existente ou em desenvolvimento pode aumentar significativamente a eficácia do combate contra o cancro.
Os investigadores explicaram que as células endoteliais formam a camada interna dos vasos sanguíneos – o endotélio – e funcionam para conter o sangue dentro dos vasos, permitindo a passagem de nutrientes para os tecidos. Quando é necessário um novo vaso, são as células endoteliais que conduzem o processo, permitindo o recrutamento de células sanguíneas essenciais para a neovascularização ou angiogénese.
Os monócitos que fazem parte dos glóbulos brancos que circulam no sangue e que são elementos-chave do sistema imunológico, também têm a capacidade de se transformar em vários tipos de células depois de passar a barreira endotelial. Estas células podem desempenhar diferentes funções dependendo do tecido envolvido.
Os investigadores estudaram uma subpopulação particular de monócitos que tem propriedades angiogénicas e que permite precisamente a vascularização dos tecidos. Em caso de cancro, o tumor deve recrutar estes monócitos para vascularizar.
Adama Sidibé, investigador da Faculdade de Medicina da UNIGE e primeiro autor do estudo, referiu: “O nosso laboratório é especializado na decifração dos mecanismos moleculares envolvidos no recrutamento de glóbulos brancos”, e por isso “estávamos muito interessados nos mecanismos de recrutamento para identificar as falhas”.
Como prevenir a vascularização de tumores?
Um dos primeiros tratamentos baseados na vascularização, desenvolvido em 2004, é precisamente a diminuição do crescimento de novos vasos sanguíneos e a prevenção de neovascularização de tumores. Trata-se de um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular, uma citocina designada VEGF. O medicamento ainda é parte do arsenal de luta contra o cancro, mas tem muitos efeitos colaterais indesejáveis, como hipertensão ou insuficiência renal, e está rapidamente a perder a eficácia.
Outras estratégias direcionadas globalmente aos monócitos surgiram com eficácia limitada. De fato, existem várias subpopulações de monócitos, cada uma com um papel diferente. É por isso que um ataque maciço e indiscriminado desequilibra todo o sistema, com uma consequência importante, ou seja, quando o tratamento é interrompido, os primeiros monócitos a assumir são aqueles que ajudam os tumores a desenvolverem-se.
Neste caso, indicou Beat Imhof, da Faculdade de Medicina da UNIGE, foi “essencial conhecer em detalhes os mecanismos de recrutamento da subpopulação de monócitos encarregados da neovascularização. Um conhecimento que permite prevenir o recrutamento, sem perturbar o resto do sistema.”
O estudo foi desenvolvido em três passos
Num primeiro passo, os investigadores de Genebra observaram os processos de vascularização de células tumorais humanas a partir de diferentes linhas celulares. Nem todos os tumores têm a mesma agressividade ou a mesma capacidade angiogénica, por isso os investigadores observaram se o recrutamento dessas células é feito de forma diferente, de acordo com o tipo de células malignas envolvidas, e verificaram que há diferença na capacidade de recrutar monócitos pró-angiogénicos.
Adama Sidibé explicou: “A capacidade dos tumores para recrutar monócitos angiogénicos é devido à capacidade dos próprios tumores de produzir citocinas. Na verdade, os tumores que recrutam preferencialmente esses monócitos secretam uma série de citocinas, incluindo a TNF-alfa e a VEGF.”
Na segunda parte do estudo os investigadores identificaram as citocinas em células de tumores primários recolhidas diretamente de 27 pacientes.
Duas citocinas complementares
Na terceira fase os pesquisadores testaram, num modelo de células in vitro, uma após outra as dez citocinas identificadas no estudo. As citocinas TNF-alfa e VEGF demonstraram ser particularmente eficazes: a TNF-alfa permite a adesão às células endoteliais, enquanto a VEGF permite a travessia da parede endotelial. Ambas as citocinas são essenciais para a angiogénese.
O efeito combinado de TNF-alfa e VEGF, permite o recrutamento eficiente de monócitos pró-angiogénicos essenciais para vascularização de tumores. Beat Imhof concluiu: “O estudo mostra que precisamos segmentar as citocinas certas no momento certo, e especialmente devemos usar os mecanismos que descobrimos para definir novas linhas de tratamentos contra o cancro. Assim, a combinação de medicamentos que já existem, especialmente contra o VEGF, ou cujo desenvolvimento já está bem avançado, otimizaria a sua eficácia, em vez de serem usados separadamente.”
