Investigação mostra a primeira evidência de que um tratamento precoce com três antivirais: interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir e ribavirina – juntamente com o tratamento padrão – é seguro e reduz a duração da disseminação viral em comparação com o lopinavir-ritonavir sozinho (média de 7 dias versus 12 dias), em pacientes com COVID-19 leve a moderada.
Os autores do estudo dizem que são necessários estudos maiores de fase 3 para confirmar se este regime triplo de antivirais pode proporcionar benefícios clinicamente significativos também em pacientes críticos.
A administração de uma terapia antiviral com interferon beta-1b mais lopinavir-ritonavir e ribavirina, dentro dos primeiros 7 dias da manifestação dos sintomas da COVID-19, é segura e mais eficaz na redução da infeção viral do que o lopinavir-ritonavir sozinho, em pacientes com doença leve a moderada. A conclusão é do primeiro estudo randomizado desta terapia tripla combinada que envolvendo 127 adultos (com 18 anos ou mais) em seis hospitais públicos de Hong Kong.
Os resultados do estudo foram publicados na revista científica The Lancet, onde indicam que o estudo não envolveu casos graves de COVID-19, e que agora são necessários estudos maiores de fase 3 para examinar a eficácia da combinação tripla em pacientes críticos.
Os investigadores sugerem que a melhora clínica dos doentes e o tempo de internamento hospitalar podem ser significativamente mais curtos se as pessoas forem tratadas com a terapia tripla em comparação com o tratamento apenas com lopinavir-ritonavir.
O sucesso do tratamento
A experiência com a gripe, que tem uma carga viral alta (a quantidade de vírus presente no corpo de uma pessoa infetada) na época em que os sintomas aparecem, sugere que o tratamento de pacientes hospitalizados com uma combinação de vários medicamentos antivirais pode ser mais eficaz do que os tratamentos com medicamentos isolados, e minimizar o risco de resistência antiviral. Os investigadores levantam a hipótese de que esta poderá ser uma possível abordagem terapêutica para a COVID-19, em que a carga viral também atinge o pico no momento do início dos sintomas.
“Nosso estudo demonstra que o tratamento precoce da COVID-19 leve a moderado com uma combinação tripla de medicamentos antivirais pode suprimir rapidamente a quantidade de vírus no corpo de um paciente, aliviar os sintomas e reduzir o risco para os profissionais de saúde, reduzindo a duração e quantidade de propagação viral (quando o vírus é detetável e potencialmente transmissível). Além disso, a combinação de tratamento afigura-se segura e bem tolerada pelos pacientes”, referiu Kwok-Yung Yuen, da Universidade de Hong Kong.
O investigador acrescenta: “Apesar destas encorajadoras descobertas, devemos confirmar em estudos maiores da fase 3 que o interferon beta-1b sozinho ou em combinação com outros medicamentos é eficaz em pacientes com doenças mais graves (nos quais o vírus teve mais tempo para se replicar.”
Experiências anteriores
Investigações anteriores descobriram que uma combinação de lopinavir-ritonavir oral (normalmente usado para tratar o HIV) e ribavirina (um medicamento contra o vírus da hepatite C oral) reduziu significativamente a insuficiência respiratória e a morte em pacientes hospitalizados com síndrome respiratória aguda grave (SARS) durante o surto de 2003. O interferão beta-1b, que foi desenvolvido para tratar a esclerose múltipla (EM), demonstrou reduzir a carga viral e melhorar os problemas pulmonares em estudos em animais com infeção por coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS).
Método de tratamento
O estudo aberto incluiu 127 adultos (idade média de 52 anos) internados num dos seis hospitais públicos com infeção por SARS-CoV-2 confirmada em laboratório entre 10 de fevereiro e 20 de março de 2020. Em Hong Kong, todos os que são positivos para COVID-19 são internados em hospital.
Os participantes foram aleatoriamente designados para 14 dias da combinação tripla de lopinavir-ritonavir oral (400 mg / 100 mg) e ribavirina (400 mg) a cada 12 horas, além de até três doses de interferon injetável beta-1b (8 milhões de unidades internacionais) em alternativa dias para pacientes internados no hospital a menos de 7 dias do início dos sintomas (86 pacientes; grupo de combinação); ou lopinavir-ritonavir sozinho a cada 12 horas (41 pacientes; grupo controlo).
Todos os pacientes receberam o tratamento padrão, incluindo suporte de ventilação, suporte de diálise, antibióticos e corticosteroides. O número médio de dias desde o início dos sintomas até o início do tratamento do estudo foi de 5 dias.
Durante o estudo, os pesquisadores analisaram o curso clínico dos sintomas e as alterações nas análises laboratoriais (por exemplo, exames de sangue, radiografias de órax) e propagação viral com testes moleculares regulares para carga viral no cotonete nasofaríngeo, saliva orofaríngea posterior, cotonete na garganta, fezes e urina. Todos os participantes tiveram uma zaragatoa nasofaríngea positiva para SARS-CoV-2 no início do estudo.
O desfecho primário foi o tempo de uma zaragatoa nasofaríngea negativa para SARS-CoV-2. Os desfechos secundários incluíram tempo para que os sintomas do COVID-19 fossem definidos como alcançar uma pontuação 0 no National Early Warning Score (NEWS); uma pontuação de Avaliação Sequencial de Falha de Órgão (SOFA) de 0, indicando função normal; Mortalidade em 30 dias; e tempo de internamento hospitalar.
Resultados do tratamento
O tratamento com a combinação tripla de medicamentos suprimiu efetivamente a carga viral (sem vírus detetável) na zaragatoa nasofaríngea numa média de 7 dias após o início do tratamento, que foi significativamente menor que a média de 12 dias no grupo controlo, tratado apenas com lopinavir-ritonavir.
Os resultados secundários apoiaram as descobertas, indicando que a melhora clínica foi significativamente melhor no grupo de combinação tripla – com a terapia tripla a levar a metade do tempo até ao alívio dos sintomas (média de 4 dias versus 8 dias) e uma pontuação SOFA de 0 (média de 3 dias), 8 dias) e resultando numa média de permanência hospitalar significativamente menor (9 dias versus 14,5 dias).
Análises secundárias adicionais também analisaram o momento do tratamento e os resultados dos pacientes. Eles descobriram que os 52 pacientes que iniciaram o tratamento combinado (com interferon beta-1b) menos de 7 dias após o início dos sintomas tiveram melhores resultados clínicos e virológicos do que o grupo controlo que recebeu o tratamento ao mesmo tempo (24 pacientes) No entanto, as pessoas que foram tratadas 7 dias ou mais após apresentarem sintomas não houve diferença nos resultados entre os grupos de tratamento e controle combinados (34 pacientes no grupo de combinação, que receberam lopinavir-ritonavir e ribavirina, mas não receberam interferon beta-1b, e 17 no grupo controle).
Conclusões do estudo
“Essas descobertas sugerem que o interferon beta 1-b pode ser um componente essencial do tratamento combinado e vale a pena investigar mais o tratamento da COVID-19”, referiu a coautora Jenny Lo, do Hospital Ruttonjee, em Hong Kong. “Os interferons são proteínas que ocorrem naturalmente, produzidas em resposta à infeção viral, e a esperança é que o interferon beta-1b aumente a capacidade do organismo de combater a SARS-CoV-2. Futuros ensaios de fase 3 a realizar em breve poderão confirmar ou refutar a utilidade desse candidato medicamento como tratamento da espinha dorsal do COVID-19 “.
Não houve diferença nos eventos adversos entre os grupos de tratamento (48%; 41/86 grupo de combinação de pacientes versus 49%; 20/41 controlos), e nenhum dos efeitos colaterais no grupo de combinação foi grave. Um paciente do grupo controlo teve um evento adverso grave de disfunção hepática e tratamento de descontinuação. Os eventos adversos mais comuns foram diarreia, febre e náusea. Nenhum paciente morreu durante o estudo.
Os autores destacam várias limitações do estudo, incluindo o estudo aberto, no qual os investigadores e os pacientes sabiam o tratamento que os participantes estavam receber e não tinham um grupo placebo. Eles também observam que os resultados podem ser confundidos pelo subgrupo de 34 pacientes do grupo de combinação que foram admitidos 7 dias ou mais após o início dos sintomas e não receberam interferon beta-1b, mas foram analisados como parte do grupo de combinação.
Sarah Shalhoub (que não esteve envolvida no estudo) da Western University, no Canadá, referiu: “A maioria dos estudos publicados até o momento foi de retrospetiva ou observacional. Portanto, esse projeto controlado prospetivo e randomizado agrega um valor notável à crescente evidência de tratamentos, eliminando uma série de limitações inerentes a estudos retrospetivos”.
A investigadora acrescentou: “Este estudo apresenta um passo para encontrar uma terapia muito necessária para a SARS-CoV-2. No entanto, como os autores reconhecem, são necessários mais estudos para examinar a eficácia do interferon beta-1b isoladamente ou em combinação com outros medicamentos para tratar pacientes graves ou gravemente doentes com COVID-19 confirmado em comparação com placebo.”
