Um suplemento alimentar simples pode fornecer uma nova abordagem para aumentar a função das células CAR-T, conclui estudo de investigadores da Perelman School of Medicine da University of Pennsylvania e do Abramson Cancer Center da Penn Medicine.
Embora a abordagem precise de ser avaliada em ensaios clínicos, a investigação inicial, compartilhada numa conferência de imprensa na 66ª Reunião e Exposição Anual da American Society of Hematology sugere uma potencial estratégia económica para melhorar a função das células CAR-T e as capacidades no combate ao cancro.
A terapia com células CAR-T é uma abordagem de tratamento personalizada, pioneira na Penn Medicine, que reprograma as células imunológicas dos pacientes para matar o cancro.
“Milhares de pacientes com cancro no sangue foram tratados com sucesso com terapia de células CAR-T, mas ainda não funciona para todos”, disse o coautor principal do estudo Shan Liu, bolseiro de pós-doutorado que apresentou o estudo na e Exposição Anual da American Society of Hematology. “Nós adotamos uma abordagem fora da caixa para melhorar a terapia de células CAR-T, direcionando as células T por dieta em vez de mais engenharia genética.”
Shan Liu coliderou o estudo com Puneeth Guruprasad, que estuda medicina na Perelman School of Medicine. Os autores principais trabalharam sob a orientação dos coautores seniores Marco Ruella, professor assistente de Hematologia-Oncologia, investigador do Center for Cellular Immunotherapies e diretor científico do Programa de Linfoma da Penn Medicine; e Maayan Levy, professor assistente de Microbiologia.
As células CAR-T preferem BHB como fonte de combustível
Primeiro, a equipa de investigação testou o efeito de várias dietas diferentes, incluindo cetogénica, rica em fibras, em gordura, em proteína, em colesterol e uma dieta de controlo, nas capacidades de combate a tumores das células CAR-T usando um modelo murino de linfoma difuso de grandes células B. Os investigadores encontraram melhor controlo e sobrevivência do tumor nos ratos que receberam uma dieta cetogénica em comparação a todas as outras dietas. Em estudos subsequentes, descobriram que níveis mais altos de beta-hidroxibutirato (BHB), um metabólito produzido pelo fígado em resposta a uma dieta cetogénica, era um mediador-chave desse efeito.
A investigação baseiou-se em trabalhos anteriores da equipa de Maayan Levy, que descobriu que o BHB suprimiu fortemente o crescimento de tumores colorretais em experiências em laboratório.
“A nossa teoria é que as células CAR-T preferem BHB como fonte de combustível em vez de açúcares padrão no nosso corpo, como glicose”, disse Puneeth Guruprasad. “Então, aumentar os níveis de BHB no corpo dá às células CAR-T mais poder para eliminar as células cancerígenas.”
Estudos translacionais em amostras de pacientes e voluntários saudáveis
A equipa de investigação testou um suplemento de BHB combinado com terapia de células CART-T em modelos de laboratório de cancro humano (numa dieta padrão); os resultados mostraram a obliteração completa do cancro na grande maioria dos ratos e resultaram em maior expansão e ativação de células CAR-T. Para ver se BHB, que ocorre naturalmente em vários níveis no corpo, teve um efeito semelhante em humanos, a equipa avaliou amostras de sangue de pacientes que receberam recentemente terapia de células CAR-T e descobriu que maiores níveis de BHB estavam associados a melhor expansão de células CAR-T em pacientes.
Os investigadores também observaram células T de voluntários saudáveis que tomaram um suplemento de BHB e encontraram mudanças semelhantes em como as células T normais geraram energia após a exposição ao BHB.
Estudos anteriores sobre vários tipos de cancro analisaram o impacto de intervenções alimentares, como uma dieta rica em fibras, na resposta à imunoterapia do cancro. No entanto, o mecanismo por trás do efeito do BHB neste estudo parece resultar de alterações metabólicas no sangue, e não do microbioma intestinal, como no caso de uma dieta rica em fibras.
Próximos passos e impacto potencial
A teoria de que um suplemento de BHB poderia melhorar a resposta à terapia com células CAR-T está a ser testada em ensaio clínico de Fase I no Abramson Cancer Center da Penn Medicine.
“Estamos a falar de uma intervenção que é relativamente barata e tem baixo potencial de toxicidade”, disse Levy. “Se os dados do ensaio clínico mostrarem sucesso, estou animado para pensar em como uma abordagem relativamente simples como essa poderia ser combinada com intervenções dietéticas ou outras abordagens mais tradicionais para aumentar o efeito anti cancro.”
O ensaio clínico, liderado pela investigadora principal Elise Chong, professora assistente de Hematologia-Oncologia, começará em breve a recrutar pacientes com linfoma de grandes células B recidivado ou refratário que estejam a receber terapia com células CAR -T anti-CD19 disponível comercialmente como parte do tratamento.
“Como médico e cientista, compartilho o entusiasmo dos meus pacientes por potenciais novas estratégias para tratar melhor o cancro, e estou emocionado em ver essa investigação passar da bancada de laboratório para estudos translacionais e agora para um ensaio clínico”, disse Marco Ruella. “No entanto, queremos enfatizar que, neste ponto, a pesquisa ainda é preliminar, e não estamos a fazer nenhuma recomendação dietética ou de suplementos para pacientes com base neste estudo até que tenhamos evidências clínicas definitivas.”
