A nossa vida está adaptada à rotação da Terra. Desde há muitos anos sabemos que os organismos vivos, incluindo os humanos, possuem um relógio interno e biológico que os ajuda a antecipar e a adaptarem-se ao ritmo regular do dia, mas não era conhecido o funcionamento do relógio, começa por descrever um comunicado do comité Nobel.
Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash e Michael W. Young conseguiram espreitar dentro do nosso relógio biológico e verificar como é o funcionamento interno. Esta observação permitiu explicar como as plantas, os animais e os seres humanos adaptam o seu ritmo biológico para que uma sincronização com as rotações da Terra.
Recorrendo a moscas da fruta como organismo modelo, os cientistas laureados com o Nobel da Medicina de 2017 isolaram um gene que controla o normal ritmo biológico diário. Os cientistas mostraram que o gene codifica uma proteína que se acumula na célula durante a noite e, que é degradada durante o dia. Posteriormente, identificaram componentes adicionais de proteína desta maquinaria, expondo o mecanismo que regula o sistema de auto-manutenção dentro da célula. Agora passamos a saber que os relógios biológicos funcionam com base nos mesmos princípios nas células de outros organismos multicelulares, incluindo nos humanos, descreve o Comité Nobel.
Com extrema precisão, o nosso relógio interno adapta a nossa fisiologia às fases diferentes do dia. O relógio regula funções críticas, como comportamento, níveis hormonais, sono, temperatura corporal e metabolismo. O nosso bem-estar é afetado quando existe um desajuste temporário entre nosso ambiente externo e este relógio biológico interno, por exemplo, quando viajamos por vários fusos horários e experimentamos aviões de grande velocidade. De acordo com o comunicado do Nobel, há também indícios de que o desalinhamento crónico entre nosso estilo de vida e o ritmo ditado pelo cronometrista interno está associado ao aumento do risco de várias doenças.
Relógio biológico interno
A maioria dos organismos vivos antecipa e adapta-se às mudanças diárias no meio ambiente, esta garantia é dada pela experiência feita durante o século 18, pelo astrónomo Jean Jacques d’Ortous de Mairan que estudou plantas de mimosa e descobriu que as folhas abriam-se em direção ao sol durante o dia e fechavam-se ao entardecer. Para compreender o comportamento da planta se a mesma estivesse sempre num ambiente noturno, colocou a planta num ambiente escuro e verificou que, independentemente da luz solar diária, as folhas continuavam a seguir a oscilação diária normal (Figura 1). As plantas pareciam ter seu próprio relógio biológico.
Outros investigadores descobriram que não só plantas, mas também animais e seres humanos, possuem um relógio biológico que ajuda a preparar nossa fisiologia para as flutuações do dia. Esta adaptação regular é referida como o ritmo circadiano. Mas o modo como nosso relógio biológico circadiano interno funciona permaneceu um mistério.
Identificação de um gene do relógio
Durante a década de 1970, Seymour Benzer e o seu aluno, Ronald Konopka, questionaram-se se seria possível identificar genes que controlassem o ritmo circadiano nas moscas da fruta. Eles demonstraram que mutações num gene que era desconhecido interrompiam o relógio circadiano das moscas. E chamaram ao gene o gene do período. Mas a questão mantinha-se, como é que o gene poderia influenciar o ritmo circadiano?
Os três cientistas prémios Nobel de 2017, que também estudavam moscas da fruta, desenvolveram a sua investigação para descobrir como funciona o relógio. Em 1984, Jeffrey Hall e Michael Rosbash, trabalharam em estreita colaboração na Universidade Brandeis em Boston, e Michael Young na Universidade Rockefeller em Nova York, e conseguiram isolar o gene do período. Jeffrey Hall e Michael Rosbash descobriram então que a PER, a proteína codificada por período, acumulada durante a noite é degradada durante o dia. Assim, os níveis de proteína PER oscilam ao longo de um ciclo de 24 horas, em sincronia com o ritmo circadiano.
Um mecanismo de mecânica de auto-regulação
Os cientistas trabalharam para compreender como as oscilações circadianas poderiam ser geradas e sustentadas. Jeffrey Hall e Michael Rosbash colocaram a hipótese da proteína PER bloquar a atividade do gene do período, e argumentaram que, por meio de um loop de feedback inibitório, a proteína PER poderia impedir sua própria síntese e assim regular seu próprio nível num ritmo cíclico contínuo (Figura 2A).
O modelo que suportava a hipótese era tentador, mas faltavam algumas peças do quebra-cabeças. Para bloquear a atividade do gene do período, a proteína PER, que é produzida no citoplasma, teria que atingir o núcleo celular, onde o material genético está localizado. Jeffrey Hall e Michael Rosbash mostraram que a proteína PER acumula-se no núcleo durante a noite. Mas como é que a proteína chegou lá? Em 1994, Michael Young descobriu um segundo gene de relógio, que não está ligado ao tempo, que codificava a proteína TIM que era necessária para um ritmo circadiano normal. Na sua investigação mostrou que quando TIM se ligou ao PER, as duas proteínas conseguiram entrar no núcleo celular onde bloquearam a atividade do gene do período para fechar o loop de feedback inibitório (Figura 2B).
Este mecanismo de feedback regulatório permitiu explicar como a oscilação dos níveis de proteínas celulares surgiu. Mas a seguir vieram outras questões, como o que controlou a frequência das oscilações? Michael Young identificou ainda outro gene, a codificar a proteína DBT que atrasou o acumular da proteína PER. Isso permitiu uma visão de como uma oscilação é ajustada para se aproximar mais de um ciclo de 24 horas.
As descobertas dos laureados permitiram estabelecer os princípios mecanicistas principais para o relógio biológico. Durante os anos seguintes, outros componentes moleculares do mecanismo de maquinaria foram esclarecidos, para explicar a sua estabilidade e função. Por exemplo, os cientistas identificaram proteínas adicionais necessárias para a ativação do gene do período, bem como para o mecanismo pelo qual a luz pode sincronizar o relógio.
Mantendo o tempo na fisiologia humana
O relógio biológico está envolvido em muitos aspetos da nossa complexa fisiologia. Agora sabemos que todos os organismos multicelulares, incluindo humanos, utilizam um mecanismo similar para controlar os ritmos circadianos. Uma grande proporção de nossos genes são regulados pelo relógio biológico e, consequentemente, um ritmo circadiano cuidadosamente calibrado adapta a nossa fisiologia às diferentes fases do dia (Figura 3). Desde as descobertas dos três cientistas, a biologia circadiana tornou-se um vasto campo de investigação altamente dinâmico, com implicações para a nossa saúde e bem-estar.
