Depois de ter sido noticiado a identificação de um novo coronavírus na China, em dezembro de 2019, rapidamente o novo coronavírus propagou-se pelo mundo e de forma descontrolada na maior parte dos países.
Uma vertiginosa cascata de doentes sobrecarregou hospitais e forçou cientistas e médicos a entrincheirarem-se usando os mais variados conhecimentos e tecnologias de ponta para descobrir como tratar uma doença misteriosa causada por um novo vírus.
A curva de trabalho dos cientistas e dos médicos nos últimos 12 meses tem sido extremamente íngreme, mas está a ter as suas recompensas. Os investigadores reuniram novos insights sobre como gerir a doença e as suas complicações, Um conhecimento que estabelece a base para a compreensão e tratamento de outros novos vírus.
Em março de 2020, a Organização Mundial da Saúde declarou a situação provocada pelo novo coronavírus SARS-CoV-2 uma pandemia global.
Passado um ano os cientistas da Harvard Medical School, Ingrid Bassett e Lindsey Baden, respondem a algumas questões sobre as lições aprendidas mais valiosas.
O Estranho Caso de Dr. Jekyll e Mr. Hyde
Uma das verdades mais banais no estudo de doenças infeciosas é que o mesmo patógeno pode afetar indivíduos de maneira diferente – uma variabilidade baseada em fatores individuais do hospedeiro, incluindo predisposições genéticas, diferenças na resposta imunológica, condições subjacentes e de saúde geral. A COVID-19 levou esta verdade banal a um novo nível.
Além das diferenças bem definidas no risco da idade e de doenças subjacentes, existe uma variabilidade ainda inexplicada. Uma pequena taxa de pessoas jovens e saudáveis quando infestadas com a COVID-19 podem evoluir rapidamente para uma situação de doença grave, enquanto alguns nonagenários e centenários têm vindo a sobreviver à COVID-19 sem manifestações de doença. No entanto a idade continua a ser o maior preditor da gravidade da doença.
Para complicar ainda mais os mistérios da COVID-19, ainda não se conhece qual a proporção das pessoas infetadas que permanecem sem sintomas. Há estimativas para todos os gostos que vão de 1 a 80%.
Para Lindsey Baden “o que é extremamente complicado sobre este bug é que existem fases iniciais pré-sintomáticas e assintomáticas”. Assim, qualquer pessoa “pode estar infetada durante uma semana sem saber que está.”
A transmissão pré-sintomática e assintomática surgiu como uma das principais diferenças entre o SARS-CoV-2 e o SARS-CoV-1 (o vírus que causou o surto de SARS em 2003), referiu Lindsey Baden. “Com o SARS-1, um indivíduo infetado sintomático propaga o vírus durante vários dias”, disse o investigador. “Com o SARS-CoV-2, a maioria das pessoas propaga-o sem saber que está infetada”. Embora isto possa não ser um total exclusivo do SARS-CoV-2”, ele representa um grande obstáculo para conter a propagação do vírus.
A propagação do vírus provou ser um ponto cego no início da pandemia, quando ainda não estava claro se os indivíduos com infeções assintomáticas poderiam transmitir o patógeno. Mas a imprevisibilidade da COVID-19 vai além dessas variações da apresentação da doença de pessoa para pessoa.
A doença pode começar como uma infeção leve, até mesmo assintomática, e pode rapidamente transformar-se em doença grave que afeta vários e diferentes órgãos do corpo. Para complicar ainda mais as coisas, a presença e a gravidade dos sintomas no início da doença podem não acompanhar mais tarde a gravidade da doença.
Pessoas com sintomas iniciais leves podem progredir rapidamente para uma doença grave. Por outro lado, pessoas com apresentação inicial intensa podem ser poupados a complicações. “A variabilidade da doença é incrivelmente incómoda. O momento da doença é incrivelmente incómodo e não saber que se está com a doença também é incrivelmente incómodo”, refere o investigador.
Paciente certo, hora certa, medicamento certo
Quando uma infeção causa doença grave o suficiente para levar alguém ao hospital, a “pérola” mais importante da sabedoria clínica aprendida em 2020 pode ser esta: Tratar em tempo o paciente certo com o medicamento certo.
O axioma do tratamento individualizado não é novo. Embora também se aplique a muitas outras doenças, pode, por várias razões, ser especialmente relevante na COVID-19.
A COVID-19 é uma doença mutante que passa por uma fase aguda e outra inflamatória, cada uma a exigir um tratamento diferente.
O momento certo é fundamental na escolha do tratamento, mas estabilizar a infeção nem sempre é simples devido à fase pré-sintomática e à grande variabilidade com os sintomas da doença. “A grande maioria das pessoas não apresenta muitos sintomas no início, então, quando se chega ao hospital com a doença em curso, não sabemos se está infetado há três ou há 13 dias”, referiu Lindsey Baden.
Durante a fase aguda, normalmente os primeiros sete dias de infeção, o vírus entra no corpo e infeta as células que começam a produzir cópias do vírus. Quando o vírus começa a espalhar-se no corpo, o sistema imunológico entra em força para combater o vírus invasor. Aqui a replicação do vírus fica mais lenta e, eventualmente, pode parar.
A doença passa para a sua próxima fase, definida por inflamação alimentada pelo sistema imunológico. As complicações mais sérias da COVID-19 tendem a ocorrer precisamente durante esta segunda fase, em grande parte como resultado de uma resposta imunológica excessivamente forte que pode danificar vários órgãos e tecidos.
Os órgãos danificados no fogo cruzado entre o hospedeiro e o patógeno variam de pessoa para pessoa. Podem ser os pulmões, mas por outro lado também posem ser os rins ou o fígado e o coração ou o cérebro.
As principais características da COVID-19 grave são: Doença respiratória marcada por baixos níveis de oxigénio devido a danos nos pulmões, disfunção endotelial (danos nos vasos sanguíneos que promovem a coagulação) e complicações induzidas pelo sistema imunológico que podem afetar qualquer vários órgãos.
A fase aguda da COVID-19 requer terapias que travem a replicação viral ou tratamentos baseados em anticorpos que bloqueiem a entrada do vírus nas células. Trata-se de uma janela de oportunidade para interromper a progressão do vírus e prevenir complicações que podem vir a ocorrer durante a fase inflamatória seguinte.
Quando a doença atinge o estágio inflamatório, o tratamento precisa de ser direcionado às fontes de inflamação e domar a resposta hiperativa imune.
Não há dois pacientes com COVID-19 iguais. O vírus replica-se a velocidades diferentes, por períodos de tempo diferentes, em pessoas diferentes e desencadeia respostas imunológicas diferentes em cada pessoa. Por exemplo, sabe-se que pacientes com imunidade comprometida têm períodos mais longos de replicação viral, que podem estender-se além do sétimo dia de infeção e podem levar a doenças mais graves. Mas essas variações nem sempre se alinham com a presença de comorbilidades.
A variabilidade individual na resposta imunológica, mesmo entre as pessoas sem comorbilidades, permanece uma caixa preta na compreensão da progressão da doença, disse Ingrid Bassett. Uma questão que os investigadores estão a estudar é se pode haver vários perfis imunológicos entre os pacientes infetados, dependendo de que braço do sistema imunológico e qual a via imunológica que está anormalmente ativada.
Um arsenal de terapias em evolução
Os tratamentos para a COVID-19 enquadram-se em três grandes categorias: as que têm como alvo vírus; as que têm como alvo a inflamação sistémica e as que têm como alvo as disfunções específicas de órgãos. Este último grupo de tratamentos de suporte inclui o suporte respiratório, como oxigénio suplementar não invasivo para intubação para pessoas com doença crítica.
Os tratamentos para a fase aguda incluem medicamentos antivirais, que atuam interrompendo a replicação viral, e terapias baseadas em anticorpos, que atuam bloqueando a entrada do vírus nas células.
Os tratamentos antivirais e baseados em anticorpos funcionam melhor quando administrados nos primeiros dias da infeção – de preferência cinco ou sete dias após a infeção. Uma maneira de determinar quem pode beneficiar com estes tratamentos é verificar se há anticorpos no sangue do paciente. Se um paciente já está a desenvolver anticorpos, isso significa que o seu sistema imunológico tem defesas organizadas. Administrar antivirais ou tratamentos com anticorpos a esses pacientes tem muito menos probabilidade de lhe oferecer benefícios, esclareceram os dois investigadores.
“Eu usaria a presença de anticorpos como um melhor marcador do que quando se é infetado do que quando se teve o primeiro choro”, disse Baden. “Para mim, os anticorpos são o melhor relógio para cronometrar a infeção.”
Antivirais: uma escassez de opções
Apesar das esperanças iniciais de que vários medicamentos poderiam interferir na replicação viral, até agora apenas medicamento remdesivir (aprovado para combater o Ebola) demonstrou benefício terapêutico em ensaios clínicos randomizados de alta qualidade. O remdesivir age interferindo na capacidade do vírus de produzir proteínas e replicar o genoma. Apesar disso, vários estudos convergiram para o veredito de que, para a maioria dos pacientes, o remdesivir parece não diminuir a mortalidade.
O remdesivir, no entanto, encurta o internamento hospitalar, o que é um benefício terapêutico importante, pois hospitalização mais curta significa mais camas para outros doentes. Esta é uma questão crítica no meio de uma pandemia violenta. A ausência de um benefício claro do remdesivir na sobrevivência releva para a necessidade de identificar novas terapias que reduzam a gravidade da doença e levem a uma melhor sobrevida, disse Ingrid Bassett, bem como para terapias que evitem a hospitalização.
Novas evidências sugerem que, para alguns pacientes hospitalizados com doença grave o suficiente para exigir oxigénio suplementar, mas não intubação, ter como alvo o vírus e a inflamação resultante pode ser benéfico. Um novo estudo demonstrou que a combinação de remdesivir com o anti-inflamatório baricitinibe acelera o tempo de recuperação e resulta na melhora do estado clínico.
Tratamentos com anticorpos: um desafio
O SARS-CoV-2 entra nas células humanas usando a sua proteína “Spike” – que é o principal alvo das atuais terapias de anticorpos. Os anticorpos prendem-se a uma parte da proteína “Spike” conhecida como domínio de ligação ao recetor e evitam que o vírus entre nas células. As terapias com anticorpos incluem plasma de indivíduos recuperados e anticorpos monoclonais cultivados em laboratório.
O plasma convalescente não é novo. Usado há mais de 100 anos, envolve a infusão de plasma rico em anticorpos de sobreviventes da doença em outros pacientes. Um estudo recente mostrou que o plasma pode interromper a progressão da doença entre pacientes idosos com alto risco de doença grave, mas apenas se for administrado dentro dos três dias no início dos sintomas. Mas nem todo plasma convalescente é o mesmo quando se trata da COVID-19.
Estudos demonstraram que o plasma de sobreviventes da COVID-19 tem benefícios em alguns pacientes, mas não noutros. Uma razão para essa variabilidade pode estar relacionada com níveis diferentes de anticorpos contra o vírus das pessoas que doam o plasma. O plasma com altos níveis de anticorpos é provavelmente mais benéfico.
A utilidade do plasma convalescente também é limitada pela logística. O processo de recolha e de infusão é muito complicado e demorado para ser implantado em grande escala, especialmente no meio de uma pandemia.
Hoje em dia, os cientistas podem contornar as limitações do plasma fabricando anticorpos em laboratório. Para fazer isso, usam células B humanas – as fábricas de anticorpos do nosso sistema imunológico – que são clonadas para produzir anticorpos.
Até agora, a Agência de Medicamentos dos EUA, (FDA, na sigla em inglês) emitiu uma aprovação de uso de emergência para dois anticorpos: bamlanivimabe, da empresa farmacêutica Eli Lilly e casirivimabe + imdevimabe, da empresa de biotecnologia Regeneron. As autorizações são para tratamento ambulatório de pessoas em risco de doença grave. Os ensaios clínicos demonstraram que os anticorpos monoclonais, quando administrados no início de uma infeção, reduzem a carga viral, e assim, podem ajudar os pacientes a livrar-se do vírus mais rapidamente e podem atenuar os sintomas.
Recentemente, a Eli Lilly divulgou dados preliminares sugerindo que a administração do anticorpo monoclonal a pacientes de lares ajudou a reduzir infeções entre outros residentes e funcionários. Mas os investigadores alertam que esses resultados ainda precisam de ser verificados.
Mas para o investigador Lindsey Baden “as terapias baseadas em anticorpos não são uma panaceia”.
Dois dos fatores que limitam a utilidade dos anticorpos monoclonais são: em primeiro lugar, eles parecem dar um maior benefício a uma pequena população de pacientes, neste caso aos que estão no início da infeção e em risco de doença grave, mas que ainda não estão hospitalizados; em segundo lugar, existem obstáculos logísticos. Os tratamentos são autorizados para infusão intravenosa em ambulatório, mas atualmente não existem muitos locais que possam lidar com infusões de anticorpos. Para Baden, os tratamentos à base de anticorpos apresentam um desafio.
“Eu preciso administrar a terapia no momento em que a mesmo possa provavelmente funcionar”, disse Lindsey Baden. “Para o plasma, isso significa que precisamos ter a certeza que o mesmo tem um nível mais alto de anticorpos, e não é suficiente saber que teve a COVID, para recolher o sangue e dá-lo a outra pessoa”.
À medida que surjam novas variantes do SARS-CoV-2, não está claro se o vírus pode eventualmente desenvolver mutações que permitam que se esquive aos anticorpos cultivados em laboratório ou em convalescença.
Mais uma vez, disse Lindsey Baden, isso mostra a necessidade de mais ciência para informar as melhores decisões à medida que o vírus muda.
“As nossas contramedidas estão a crescer, mas precisamos continuar com o trabalho da ciência na patobiologia da doença e, nesse ciclo, cada intervenção pode ou não funcionar”, disse Lindsey Baden.
Tratamento da fase inflamatória: uma necessidade de refinamento
Os tratamentos para este estágio envolvem o uso de terapias para controlar a inflamação que têm como alvo a resposta imune aberrante que se instala após a fase aguda, e que pode causar danos aos órgãos imunomediados. A forte resposta imunológica é marcada por elevar muitos marcadores inflamatórios, disse Baden. Uma lacuna importante no conhecimento atual é quais as vias inflamatórias que conduzem a que partes da doença. Sem essa peça do quebra-cabeça, os médicos não podem “alternar” a atividade das vias imunológicas individuais, enquanto poupam outras.
Medicamentos que têm como alvo uma dessas vias inflamatórias oferecem um exemplo revelador.
Os inibidores da IL-6 bloqueiam a atividade de uma substância química inflamatória chamada interleucina-6 (IL-6). Produtos químicos inflamatórios, ou citocinas, como a IL-6, têm sido de interesse, de longa data, como possíveis condutores de danos causados pela inflamação em diversos distúrbios.
No caso do COVID-19, as citocinas podem induzir danos ao tecido pulmonar e têm sido associadas ao aumento da mortalidade. No entanto, há uma incerteza persistente sobre o papel da IL-6 na COVID-19. Os cientistas ainda estão a tentar entender se o aumento da IL-6, que ocorre no início de uma infeção, alimenta realmente o dano ao tecido ou se é um marcador inflamatório a observar. Estudos de um bloqueador de IL-6, o Tocilizumab, produziram resultados confusos. O resultado até agora parece ser que, embora os bloqueadores de IL-6 possam retardar a progressão para a doença em estágio terminal, eles não parecem melhorar a sobrevida em geral. Além disso, parecem aumentar o risco de outras infeções em alguns pacientes.
Em contraste com os bloqueadores de IL-6 de alvo restrito, a dexametasona é um esteróide de ação ampla que atenua a imunidade geral. O medicamento parece reduzir o risco de morte entre pacientes com doenças respiratórias graves – os que estão em ventilação mecânica ou suporte respiratório não invasivo. No entanto, o tratamento traz os riscos tradicionais dos corticosteroides, que reduzem a proteção do sistema imunológico em toda a linha.
“Em vez de direcionar a imunopatologia com um bisturi e precisão cirúrgica cobre toda a área de inflamação”, disse Lindsey Baden.
A ampla atividade de amortecimento imunológico do medicamento é a razão pela qual deve ser usada com extrema cautela em pacientes com COVID-19 nos que o sistema imunológico já está comprometido, disse Lindsey Baden.
Num relatório recente, Baden e seu colega Jonathan Li descreveram o caso de um paciente imunossuprimido com COVID-19 que estava a receber terapia antiviral e medicamentos imunossupressores. O paciente abrigou o SARS-CoV-2 durante meses.
Amostras sequenciais mostraram que o vírus evoluiu ao longo do tempo com as mudanças observadas na proteína “Spike”, uma observação que ressalta a adaptabilidade do vírus à pressão imune. Para Baden a preocupação é que os pacientes que não conseguem montar uma resposta imune robusta o suficiente para eliminar o vírus podem tornar-se uma fonte de vírus resistente a medicamentos na comunidade.
“Se é um doente internado num Hospital com baixo nível de oxigénio, quando vai para a UCI, toma dexametasona. Ponto final”, disse Lindsey Baden. “O único grupo de pacientes em que se deve hesitar na administração do medicamento é o de pacientes gravemente imunossuprimidos. Nestes o medicamento pode ajudar com a inflamação, mas se não conseguir eliminar o vírus, criamos mais problemas”
Outros problemas com o uso de corticosteroides que foram bem estabelecidos incluem açúcar elevado no sangue e necrose avascular (morte óssea devido à falta de suprimento de sangue). Assim, o tratamento com estes medicamentos requer observação cuidadosa sobre efeitos colaterais.
Os cuidados de suporte geralmente envolvem tratamentos que têm como alvos órgãos específicos afetados pela COVID-19. Estas terapias podem incluir suporte respiratório – desde a suplementação não invasiva de oxigénio de baixo fluxo para os de doença moderada até ventiladores para os de doença mais grave. Geralmente, essas terapias não são novas nem específicas para a COVID-19. Destinam-se ao tratamento do órgão lesado, como, por exemplo, o uso de diálise para suporte renal lesado em pacientes com COVID-19.
Uma importante pedra angular dos cuidados de suporte na COVID-19 é abordar o risco elevado de coagulação do sangue, seja com medicamentos que previnem a formação de coágulos, em primeiro lugar, ou terapias que dissolvem os coágulos quando eles se formam.
Na COVID-19, os coágulos sanguíneos surgem de duas maneiras: do revestimento danificado dos vasos sanguíneos, que é um alvo do vírus, e da ativação de fatores de coagulação. Pessoas com doença pulmonar COVID-19 geralmente desenvolvem “microclots” nos pulmões, mas os coágulos também podem viajar para o coração, cérebro ou rins. As recomendações atuais sobre quem deve receber terapia anticoagulante continuam a evoluir à medida que surgem novos dados.
Pessoas com doença leve ou moderada, que estão em casa, não devem receber tratamento preventivo de coagulação. No entanto, as pessoas com doenças graves que estabeleceram o risco de coágulos – as que têm distúrbios de coagulação ou histórico de coágulos – podem beneficiar de medicamentos anticoagulantes. As pessoas com doença grave o suficiente para requerer hospitalização devem receber uma dose profilática de terapia anticoagulante. Além disso, os médicos devem individualizar a decisão sobre o tratamento anti-coagulação com base em vários fatores, incluindo os níveis de certos biomarcadores que pressagiam uma coagulação anormal, disse Baden.
O caminho a seguir
A quantidade de conhecimento sobre a COVID-19 gerado num ano não tem precedentes na história da medicina. No entanto, como é o caso com qualquer mistério complexo, quanto mais se aprende, mais perguntas surgem e mais densa se torna a trama.
Alguns dos desafios persistentes no tratamento da COVID-19 incluem:
■ Desenvolvendo de melhores formas de traçar o perfil de risco para doenças graves, que vão além da idade e das comorbilidades;
■ Desenvolver maneiras mais precisas de determinar o estágio da doença para informar melhor o momento e o tipo de terapia;
■ Identificar tratamentos que evitem hospitalizações em primeiro lugar, ao invés de terapias que apenas aceleram a recuperação dos hospitalizados;
■ Otimização do projeto e entrega de terapias baseadas em anticorpos, incluindo o projeto de anticorpos produzidos em laboratório que têm como alvo múltiplas partes do vírus, o que será particularmente importante porque o vírus continua a sofrer mutações;
■ Desenvolvimento de terapias que não dependem apenas de anticorpos, mas que também aumentam a imunidade celular, que é outra forma crítica de proteção que se origina das células T do corpo, cujo papel na COVID-19 ainda não é bem compreendido;
■ Desenvolvimento de terapias anti-inflamatórias refinadas e direcionadas com precisão que não reduzem a imunidade geral, mas modificam as vias inflamatórias específicas;
■ Gerar melhores formas de compreender o que impulsiona resultados diferentes entre pacientes de diferentes origens étnicas e raciais, e adaptar o tempo e o uso de terapias.
