Cientistas em medicina e farmácia apresentaram no International Liver Congress 2018, em Paris, França o fármaco Sebelipase alfa, aprovado para o tratamento da deficiência de Lipase Ácida Lisossomal (LAL), em 2015, e que mostrou melhorias contínuas e tolerabilidade a longo prazo numa diversa população de pacientes.
Foram apresentadas conclusões preliminares positivas de duas terapêuticas de RNA de interferência (RNAi). O Givosiran que reduziu substancialmente a taxa de ataque em pacientes com Porfiria Aguda Intermitente (PAI), e o ARO-AAT que demonstrou segurança e eficácia pré-clínicas positivas na deficiência de Alfa-1 AntiTripsina (AAT), uma doença genética que se manifesta por enfisema pulmonar, cirrose hepática e, mais raramente, por paniculite, neste caso surge como uma nova estratégia terapêutica para pacientes com poucas opções de tratamento.
A deficiência de LAL, uma causa subvalorizada de cirrose e dislipidemia grave, é uma doença autossómica recessiva rara, caracterizada pela acumulação de ésteres de colesterol e triglicéridos no fígado. A idade de início da doença e a taxa de progressão variam muito. A Sebelipase alfa é uma enzima LAL humana recombinante indicada para o tratamento da deficiência de LAL, aprovada em 2015 após estudos bem-sucedidos das Fases 2 e 3.
Florian Abel da Alexion Pharmaceuticals referiu: “É estimulante ver benefícios clínicos e boa tolerabilidade confirmados neste longo período de acompanhamento numa população diversificada de pacientes adultos e pediátricos com deficiência de LAL”, e acrescentou: “Essa população incluía pacientes que não poderiam participar de estudos clínicos anteriores devido à idade ou estado anterior de transplante”.
A Porfiria Aguda Intermitente (PAI) é a forma mais comum de porfirias hepáticas agudas, uma família de doenças metabólicas hereditárias raras, resultando em deficiências nas enzimas hepáticas responsáveis pela biossíntese de hemoglobina.
Em ternos centrais na fisiopatologia de todas doenças metabólicas hereditárias está a indução da Síntese do Ácido AminoLevulínico 1 (ALAS1), que pode levar à acumulação dos intermediários neurotóxicos da hemoglobina devido ao Ácido AminoLevulínico (ALA) e PorfoBilinoGénio (PBG), que são causadores de manifestações potencialmente fatais da doença.
O RNAi é um mecanismo celular natural mediado por um pequeno RNA interferente que permite a inibição da síntese de proteínas através da clivagem e degradação de um mRNA específico. O fármaco Givosiran é um RNAi terapêutico administrado por via subcutânea e dirigido ao ALAS1 para reduzir a acumulação de ALA e PBG em pacientes com doenças metabólicas hereditárias.
Eliane Sardh, do Hospital Universitário Karolinska, em Estocolmo, Suécia, referiu: ‘O Givosiran tem o potencial de reduzir significativamente os níveis de ALAS1 no fígado de forma sustentada e, assim, diminuir a acumulação de intermediários neurotóxicos que potencialmente levam a ataques neuroviscerais graves ou potencialmente fatais”.
A especialista acrescentou: “Estes resultados sugerem que o Givosiran, que está atualmente em ensaio clínico de Fase 3, tem o potencial de se tornar uma opção de tratamento transformadora para pacientes com porfirias hepáticas, uma doença debilitante e potencialmente fatal”.
A deficiência de alfa-1 antitripsina (AAT) é um distúrbio genético autossómico codominante no qual a mutação PiZ resulta na proteína dobrada (Z-AAT) que se acumula nos hepatócitos e pode levar a fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular. A única opção atual de tratamento para deficiência de AAT é transplante. O ARO-AAT, um tratamento de RNAi de segunda geração administrado subcutaneamente surge como uma opção, dados os estudos feitos em ratos.
Christine Wooddell, da Arrowhead Pharmaceuticals, referiu: “Acreditamos que os resultados desses estudos apoiam fortemente o avanço do ARO-AAT para a clínica”, e acrescentou: “Um estudo de Fase 1 de dose única e múltipla ascendente para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e efeito da ARO-AAT nos níveis séricos de alfa-1 antitripsina em voluntários adultos saudáveis já começou em 12 de março de 2018”.
