Estudo realizado por investigadores do Johns Hopkins Children’s Center mostra o uso de quatro novos regimes que têm o potencial de tratar e salvar vidas de pessoas com meningite tuberculosa multirresistente.
A meningite tuberculosa – que afeta o cérebro e a coluna – é considerada como a forma mais mortal de tuberculose em todo o mundo.
Em artigo, sobre o estudo, já publicado na Nature Communications, os investigadores apresentam os regimes, compostos principalmente de antibióticos já aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para outros usos, ou antibióticos atualmente em ensaios clínicos. Os investigadores envolvidos no estudo dizem que os regimes podem ser prontamente avaliados em novos estudos clínicos, ou usados para tratar pessoas com meningite tuberculosa multirresistente, numa base de caso a caso.
De acordo com a Organização Mundial da Saúde, a tuberculose continua a ser uma ameaça global à saúde pública, com o maior número de casos a ocorrer na região do Sudeste Asiático e em África, e é uma das principais causas de morte por um único agente infecioso, o bacilo da tuberculose. Não há tratamentos com antibióticos aprovados pela FDA especificamente eficazes para meningite tuberculosa, embora tratamentos com antibióticos desenvolvidos para tuberculose dos pulmões estejam amplamente disponíveis.
Um estudo anterior do Johns Hopkins Children’s Center liderado por Sanjay Jain, autor sénior do novo estudo e diretor do Johns Hopkins Center for Infection and Inflammation Imaging Research, mostrou que o regime aprovado pela FDA de três antibióticos atualmente usados para tratar tuberculose pulmonar resistente a medicamentos – bedaquilina, pretomanida e linezolida (BPaL) – não é eficaz no tratamento da meningite tuberculosa, porque a bedaquilina e a linezolida não conseguem atravessar com eficiência a barreira hematoencefálica – uma rede de células que impede a entrada de germes e toxinas no cérebro.
O novo estudo usou tomografia por emissão de pósitrons (PET) e tecnologia de tomografia computadorizada em pessoas, coelhos e ratos, para mostrar como diferentes antibióticos penetram no cérebro e em outras áreas do corpo, diz Sanjay Jain, que também é especialista em doenças infeciosas pediátricas no Johns Hopkins Children’s Center.
Para as novas experiências, os investigadores, primeiro criaram uma versão quimicamente idêntica e de seguir facilmente por scaner o antibiótico pretomanida, e conduziram um estudo completo em oito pessoas: seis voluntários saudáveis e dois pacientes recém-diagnosticados com Tuberculose pulmonar. Usando imagens de PET e tomografia computadorizada, os investigadores mediram a penetração do antibiótico no cérebro e no tecido pulmonar, e descobriram que o pretomanida penetrou no cérebro mais de duas vezes melhor do que nos pulmões de todos os indivíduos humanos. Os níveis de pretomanida no líquido cefalorraquidiano também eram diferentes dos verificados no cérebro.
“Descobrimos que os níveis de antibióticos no líquido cefalorraquidiano geralmente não têm relação com os do cérebro”, diz Xueyi Chen, um dos primeiros autores do estudo e bolseiro em doenças infeciosas pediátricas na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins.
Em seguida, usando imagens PET, os investigadores testaram quatro antibióticos diferentes (versões quimicamente idênticas e passíveis de imagem) ativos contra a meningite tuberculosa multirresistente – pretomanida, sutezolida, linezolida e bedaquilina – e a sua penetração nos tecidos pulmonar e cerebral em modelos de meningite tuberculosa em ratos e coelhos.
Todos os quatro antibióticos distribuíram-se bem no corpo, mas com penetração significativamente diferente no cérebro e no tecido pulmonar. Enquanto os níveis de pretomanida foram significativamente maiores no cérebro em comparação ao tecido pulmonar, sutezolida, linezolida e bedaquilina tiveram níveis, pelo menos três vezes maiores no tecido pulmonar – com bedaquilina a demonstrar níveis quase dez vezes maiores em comparação com as verificadas no cérebro.
“Curiosamente, os níveis cerebrais de pretomanida foram o dobro da quantidade no plasma. Em contraste, enquanto os níveis cerebrais de bedaquilina foram quase um quinto dos níveis plasmáticos, os níveis pulmonares foram o dobro da quantidade no plasma. Esse acúmulo preferencial de diferentes antibióticos nos tecidos cerebrais ou pulmonares é muito importante e explica por que certos antibióticos são altamente eficazes nos pulmões, mas não no cérebro e vice-versa”, referiu Sanjay Jain.
Em seguida, os investigadores criaram modelos de computador que são paralelos e medem como os medicamentos se comportam em sistemas vivos, a chamada farmacocinética, para pretomanida, sutezolida, linezolida e bedaquilina. Simulações matemáticas baseadas nos modelos foram então usadas para prever quais as exposições e doses usadas no tecido seriam necessárias para atingir a penetração cerebral terapêutica de cada antibiótico. Apenas a pretomanida atingiu exposições terapêuticas de tecido cerebral na dosagem oral humana padrão. Mesmo numa dose quatro vezes maior que a dose oral humana padrão, as exposições de tecido cerebral à bedaquilina foram previstas em apenas um terço dos níveis-alvo.
Os investigadores descobriram que os três regimes multidrogas baseados em pretomanida — BPa 50 LZ (bedaquilina, pretomanida, linezolida, pirazinamida), Pa 100 LZ (pretomanida, linezolida, pirazinamida) e Pa 50 LMxZ, (pretomanida, linezolida, moxifloxacino, pirazinamida) – foram altamente eficazes no tratamento da meningite tuberculosa em modelos animais quando administrados em dosagem equivalente humana. A capacidade de cada regime de matar bactérias no cérebro foi muito maior do que o tratamento padrão para tuberculose e o regime BPaL.
Como as variantes de meningite tuberculosa também podem ser resistentes à pirazinamida, os investigadores desenvolveram um quarto regime, um sem pirazinamida: Pa 100 SMx (pretomanida, sutezolida, moxifloxacino). Eles descobriram que o tratamento era tão eficaz como o tratamento padrão de primeira linha para tuberculose e 10 vezes melhor na redução da carga bacteriana no cérebro do que o regime BPaL.
Os investigadores alertaram que suas experiencias foram limitados pelas pequenas quantidades da versão imaginável de antibióticos usada por pessoa. No entanto, vários estudos apoiam que a dosagem com pequenas quantidades de um medicamento é um preditor confiável da distribuição corporal de um medicamento.
