O medicamento Disulfiram, usado para tratar o alcoolismo crónico, e o Neratinib, um medicamento experimental usado para tratar o cancro da mama podem ser usados para cambater a COVID-19. A descoberta é de uma equipa de químicos da HSE University e do Zelinsky Institute of Organic Chemistry.
As conclusões do estudo que usou a modelagem molecular e que levou à descoberta encontram-se publicadas na revista “Mendeleev Communications“.
Os elementos estruturais do vírus que são menos sujeitos a mutação durante a sua evolução devem ser escolhidos como um alvo para o potencial tratamento. Caso contrário, um medicamento eficaz contra uma estirpe não seria mais eficaz contra outra. Os melhores candidatos para isso são as proteínas conservativas, como a protease principal M pro do coronavírus SARS-CoV-2. Além de ser resistente a mutações, a M pro desempenha um papel importante na replicação do coronavírus, o que significa que a sua inibição (bloqueando sua função) é capaz de retardar ou mesmo interromper completamente sua reprodução dentro do organismo.
Normalmente, o processo de atracação, como acontece com uma doca portuária e um navio a entrar, é usado para modelagem molecular em casos simples. Duas moléculas participam do acoplamento. Uma designa-se ‘ligante’ (aqui, é um medicamento) e a outra é ‘recetor’ (ou local ativo) da proteína-alvo, como a Mpro, que pode ser usada para ‘acoplar’. Uma droga eficaz conecta-se ao sítio ativo, por ligações covalentes, o que torna a enzima disfuncional ou destrói-a. Mas o encaixe clássico não funciona no coronavírus SARS-CoV-2.
Para superar o problema, químicos da HSE University e do Zelinsky Institute decidiram usar ‘encaixe no topo’. Igor Svitanko autor do estudo, Professor do Departamento Conjunto de Química Orgânica de HSE com o RAS Zelinsky Institute of Organic Chemistry, referiu que decidiram “investigar toda a superfície da proteína M pro com muitos medicamentos, na esperança de que os grandes poderes de cálculo devolvessem ‘encaixes’ úteis” com base no banco de dados de medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos.
Os dados de modelagem demonstraram que os medicamentos que contêm enxofre mostram uma eficiência de ligante excecionalmente alta no centro ativo da protease principal Mpro do SARS-CoV-2, mas apenas o Disulfiram 4 retém interações estáveis.
O medicamento é mais comumente usado para tratar o alcoolismo. O Disulfiram combate o SARS-CoV-2 de duas maneiras. Em primeiro lugar, e como foi demonstrado in vitro com coronavírus SARS e MERS, é um inibidor covalente. Além disso, combate os sintomas do COVID-19, como a diminuição significativa da redução da glutationa, que é um importante antioxidante. Essa deficiência pode levar a manifestações graves da doença.
Além do Dissulfiram, os químicos russos foram os primeiros a prever a eficiência potencial do neratinibe, um inibidor irreversível da tirosina quinase, contra a SARS-CoV-2. Em 2017, o FDA aprovou o Neratinib como tratamento adjuvante do cancro da mama.
A modelagem mostrou que ambos os inibidores potenciais da protease principal do coronavírus (M pro) são, presumivelmente, covalentes. Por exemplo, o Dissulfiram pode provavelmente bloquear a atividade enzimática M pro pela reação de troca tiol-dissulfeto, enquanto a ligação do Neratinib sugere a possibilidade de interação covalente de forma semelhante aos inibidores de peptídeos covalentes.
Os testes realizados em 27 de julho de 2020 no Reaction Biology Corp., laboratório nos Estados Unidos, demonstraram que o Dissulfiram inibe realmente o M pro na concentração de 100 nm, o que confirmou os resultados da modelagem. Infelizmente, a segunda substância – Neratinib – demonstrou atividade no M pro, mas foi insuficiente para uso clínico.
Enquanto isso, a principal conquista é a demonstração de que a abordagem de ‘encaixe no topo’ está a funcionar e devolve resultados bastante realistas e controláveis. Os planos da equipa para o final de 2020 e 2021 incluem modelagem molecular de tratamentos para doenças que demonstraram sua nocividade, mas ainda não se espalharam pelo mundo.
