Investigadores do Moffitt Cancer Center, EUA, descobriram que a administração oral de L-fucose desencadeia potentes respostas imunes antitumorais que suprimem tumores e melhoram as imunoterapias.
As imunoterapias melhoraram os resultados de muitos pacientes com cancro, incluindo melanoma. Mas essas terapias funcionam apenas para um subconjunto de pacientes. Estão em curso vários estudos para melhorar as respostas, incluindo investigações com foco no aumento de linfócitos infiltrantes de tumor (TILs).
Os TILs são células imunes existentes em tumores que podem reconhecer e atacar as células cancerígenas, mas muitas vezes não são suficientes ou são incapazes de aproveitar uma resposta suficientemente forte para suprimir de forma duradoura o crescimento e a disseminação do tumor.
Os investigadores do Moffitt Cancer Center, liderados pelo biólogo do cancro, Eric Lau, identificaram uma maneira relativamente natural de aumentar o número e as atividades antitumorais dos TILs.
Em artigo publicado na Nature Cancer, a equipe de Eric Lau demonstra como a L-fucose, um açúcar vegetal dietético não tóxico que é enriquecido com algas, pode aumentar os TILs, promover a imunidade antitumoral e melhorar a eficácia da imunoterapia.
A molécula de açúcar L-fucose, que se encontra em alimentos, também pode ser produzida dentro das nossas próprias células através da quebra e conversão de outras moléculas. É importante para processos imunológicos e de desenvolvimento, e anormalidades com a síntese e uso de L-fucose estão associadas a doenças, incluindo cancro.
“Os níveis gerais de L-fucose nas células de melanoma diminuem e como as células usam a L-fucose muda durante a progressão. No entanto, descobrimos que aumentar os níveis de L-fucose por meio de suplementação dietética pode suprimir tumores, aumentar acentuadamente os TILs e aumentar a eficácia de algumas imunoterapias em modelos animais. Em humanos, níveis mais altos de L-fucose em melanomas estão associados a doenças menos agressivas e melhores respostas à terapia”, esclareceu Eric Lau, principal autor do estudo e membro assistente do Departamento de Biologia Tumoral da Moffitt.
Com o objetivo de determinar os mecanismos subjacentes da L-fucose no aumento dos TILs e no desencadear da atividade antitumoral, os investigadores desenvolveram, durante quase sete anos, uma bateria de experiências de laboratório e demonstraram, pela primeira vez, que a L-fucose pode regular interações entre células T CD4 +, um tipo de TIL, e células de melanoma.
Nas experiencias com ratos, os investigadores descobriram que a administração oral de L-fucose aumentou os níveis de L-fucose nas células tumorais, reduziu o crescimento do tumor e aumentou os níveis totais de TILs. Os estudos mostraram que, dos muitos tipos de células imunes que compõem os TILs, CD4 +, as células T desempenham um papel crucial na mediação do aumento de TILs que suprimem os melanomas durante o tratamento com L-fucose. Os pesquisadores identificaram os principais mecanismos moleculares que contribuem para a atividade antitumoral das células T CD4 + mediada por L-fucose.
“Quando se pensa em açúcar, muitas vezes pensa-se em glicose ou sacarose – açúcares de mesa comuns que nossas células usam como energia. Ao contrário desses açúcares, a L-fucose é usada pelas nossas células não para energia, mas para ajustar o comportamento e atividade das células. Descobrimos que a adição de L-fucose à proteína HLA-DRB1 faz com que seja localizada na superfície das células do melanoma, o que desencadeia a atividade imunológica antitumoral mediada por células T CD4 + ”, referiu Eric Lau.
Além de interferir nas proteínas em células tumorais, a equipa de Eric Lau também descobriu que a L-fucose altera a biologia e o comportamento de CD4 + T e outras células imunes, sugerindo que esse açúcar pode ser usado para modular a função imunológica. Estas descobertas têm implicações importantes para o uso de L-fucose para melhorar as imunoterapias que são atualmente usadas para tratar pacientes com cancro. Para o investigador trata-se “um passo adiante” e acrescentou: “descobrimos que a L-fucose oral também aumenta a atividade de medicamentos imunoterápicos em alguns de nossos modelos de melanoma”.
Os investigadores analisaram tumores de três grupos independentes de pacientes de três centros de cancro para avaliar se os níveis de L-fucose e o HLA-DRB1 decorado com L-fucose podem refletir a capacidade de resposta do paciente ao agente imunoterapêutico anti-PD1. Eles descobriram que os pacientes que responderam bem à terapia anti-PD1 apresentavam ter níveis mais altos de ambos nos tumores, o que sugere que estes podem ser úteis como potenciais biomarcadores para prever a capacidade de resposta à imunoterapia.
“As nossas descobertas identificam e delineiam um mecanismo molecular pelo qual a L-fucose regula uma importante interface entre o melanoma e as células imunes. Esse mecanismo pode ser alavancado terapeuticamente simplesmente alimentando L-fucose, o que sugere uma possibilidade provocativa e quase contraintuitiva: usar açúcar para combater o cancro”, referiu o investigador.
Os investigadores vão utilizar as suas descobertas pré-clínicas para ajudar os pacientes de forma mais direta e determinar o quanto a L-fucose pode melhorar as imunoterapias, e para isso vão começar com um pequeno ensaio clínico em pacientes com melanoma.
