Identificados novos marcadores moleculares e celulares do desenvolvimento de um dos cancros do pâncreas mais agressivos e mortais: o adenocarcinoma ductal pancreático. Os marcadores foram descobertos por investigadores do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, EUA, com recurso a um novo fluxo de trabalho que integra transcritoma espacial e aprendizagem de máquina para análise de imagens e integração com conjuntos de dados de células únicas.
O adenocarcinoma ductal pancreático surge de lesões pré-cancerígenas no pâncreas. Um desses tipos de lesões, as neoplasias intraepiteliais pancreáticas, podem aparecer no pâncreas anos antes de progredirem para cancro invasivo. Como as neoplasias intraepiteliais pancreáticas são tão pequenas, elas não podem ser detetadas por exames de imagem clínica convencionais.
Métodos de análise anteriores, como sequenciação em massa e sequenciação de célula única, podem capturar a expressão genética de células cancerígenas e outros tipos de células no microambiente tumoral. No entanto, o que falta são as relações espaciais entre esses tipos de células dentro e ao redor dos tumores, disse Luciane Kagohara, do Johns Hopkins University School of Medicine e coautora sénior do estudo.
Usando transcritoma espacial, que é uma técnica usada para medir e mapear a expressão génica numa secção de tecido, os investigadores desenvolveram um pipeline de análise de três vias para mapear mudanças na expressão génica de nove pacientes em 14 neoplasias intraepiteliais pancreáticas, incluindo cinco neoplasias intraepiteliais pancreáticas raras de alto grau.
As ferramentas de aprendizagem de máquina usadas para análises de imagens e para a integração com conjuntos de dados de células únicas de neoplasias intraepiteliais pancreáticas, por meio dos métodos inovadores de integração multiómica CoGAPS (atividade genética coordenada em conjuntos de padrões) e projectR, foram desenvolvidas em estudos anteriores na Johns Hopkins. Os investigadores disponibilizaram os dados e código para outros investigadores para descobrir mais insights sobre o cancro do pâncreas e, por meio de ferramentas de código aberto, adaptar os métodos de análise para transcritoma espacial para investigação biomédica em geral.
Os resultados do trabalho, publicados em 7 de agosto na Cell Systems, fornecem novos insights sobre a expressão genética e distribuição espacial de diferentes tipos de células no ambiente pré-canceroso ao redor das neoplasias intraepiteliais pancreáticas. As descobertas são essenciais para entender como as neoplasias intraepiteliais pancreáticas progridem para adenocarcinoma ductal pancreático, estabelecendo uma base para a futura deteção precoce deste e de outros tipos de cancro pancreático.
A análise tripla revelou que algumas características principais do cancro do pâncreas estavam presentes nas neoplasias intraepiteliais pancreáticas.
“Quando observamos a progressão de lesão neoplasia intraepitelial pancreática normais para de alto grau, descobrimos que a proliferação celular aumenta gradualmente enquanto a sinalização inflamatória diminui, o que pode ser importante para entender a baixa imunogenicidade intrínseca desses tumores”, disse a investigadora. Isso sugere que as células dentro e ao redor das neoplasias intraepiteliais pancreáticas já estão a criar um ambiente mais imunossupressor antes que o adenocarcinoma ductal pancreático invasivo esteja totalmente desenvolvido.
As descobertas também revelaram diferenças espaciais nas células. “Descobrimos que os fibroblastos associados ao cancro, que desempenham um papel importante na biologia do adenocarcinoma ductal pancreático e sua resposta aos tratamentos, já estavam presentes no estágio pré-maligno, consistente com estudos anteriores em modelos animais de cancro pancreático, mas não observados anteriormente em humanos”, referiu Luciane Kagohara.
“As neoplasias intraepiteliais pancreáticas são muito pequenas — menos de 1 milímetro de tamanho — então ficamos muito surpresos que mesmo usando muito poucas células, fomos capazes de detetar assinaturas fortes dessas lesões”, acrescentou a investigadora. “Isso é muito importante no cancro porque, por exemplo, se quisermos entender as respostas imunes aos tratamentos, precisamos saber quais as células imunes que estão mais próximas ou mais distantes do tumor. Mas também precisamos entender se há outros tipos de células que estão a bloquear essas comunicações formando uma barreira física ou interagindo com as células neoplásicas.”
Além das principais descobertas, o estudo destaca o poder das ferramentas computacionais para aprofundar a compreensão das doenças humanas.
A transcritoma espacial é uma tecnologia muito poderosa para gerar dados, disse a investigadora, mas as ferramentas computacionais certas são necessárias para analisá-los. “Com as ferramentas certas, pode-se melhorar os resultados que podem ser extraídos dessas novas tecnologias”.
“À medida que geramos mais e mais dados sobre as neoplasias intraepiteliais pancreáticas, a ideia é identificar assinaturas moleculares para o desenvolvimento de testes de deteção precoce”, disse Kagohara. “Este é um dos primeiros estudos a gerar um recurso aberto a outros pesquisadores na busca por esses marcadores precoces em neoplasias intraepiteliais pancreáticas para que possamos aprender mais sobre como a distribuição espacial de assinaturas moleculares e celulares afeta a progressão do câncer pancreático e a resposta aos tratamentos.”
