Uma nova classe de medicamentos, que inibe um “interruptor mestre” envolvido na grande maioria dos casos de Linfoma de Células do Manto (MCL) – um subtipo fatal de linfoma não-Hodgkin – foi descoberta por investigadores do Mount Sinai Health System (Mount Sinai), em Nova Iorque, EUA.
Os resultados do estudo, publicados na “Clinical Cancer Research”, em junho de 2021, indicam que os medicamentos, conhecidos como inibidores de pequenas moléculas do oncogene SOX 11, são tóxicos para o desenvolvimento do tumor do linfoma de células do manto.
A investigação foi feita com sucesso em células humanas estudadas fora do corpo, mas os investigadores consideram que se o efeito se verificar nas células no interior do corpo dos pacientes, esta descoberta pode levar a novas terapias para uma doença que é altamente resistente aos tratamentos existentes.
“A proteína SOX 11, que é expressa em 90% dos pacientes com linfoma de células do manto, é um alvo atraente para a terapia”, disse o autor sénior do estudo, Samir Parekh, Professor de Hematologia e Oncologia Médica, Icahn School of Medicine no Mount Sinai.
Samir Parekh acrescentou: “Mas até agora não foi identificado nenhum inibidor de molécula pequena. Descobrimos três compostos estruturalmente relacionados que são capazes de se ligar ao oncogene, perturbar sua interação com o ADN e, por meio da sua citotoxicidade contra o linfoma de células do manto, matar as células de linfoma com notável eficiência”.
O linfoma de células do manto representa aproximadamente 6% de todos os casos de linfoma não-Hodgkin, e é a malignidade hematológica mais comum em todo o mundo. Apesar dos avanços na quimioterapia e na imunoterapia, os pacientes com linfoma de células do manto têm uma sobrevida média de sete a oito anos e recaem continuamente após terapias como a ibrutinibe, um tratamento de segunda linha de molécula pequena para o cancro.
Um grande obstáculo para o desenvolvimento de compostos que poderiam superar a resistência celular ao tratamento é o facto do SOX 11, um fator de transcrição que se liga ao ADN e atua como um “interruptor mestre” para desligar e ligar os genes, ser geralmente considerado “não passível de alteração”.
Samir Parekh desafiou o constrangimento deste “interruptor mestre” para provar o contrário, e iniciou uma colaboração com os principais laboratórios de investigação Mount Sinai em Ciências Farmacológicas e Ciências Oncológicas e com o Centro de Descoberta de Terapêutica, especializado em biologia estrutural, descoberta de medicamentos auxiliada por computador e química medicinal, respetivamente liderados por Aneel Aggarwal, Marta Filizola, e Jian Jin. Depois de rastrear mais de 12 milhões de compostos da superfície SOX 11, que interagem com o ADN, a equipa identificou uma série de pequenas moléculas que podem perturbar a interação SOX 11-ADN, bloqueando desta forma o mecanismo que permite que o linfoma das células do manto se desenvolva.
A validação experimental, em laboratório, confirmou o papel inibitório de três dessas moléculas. Num caso em particular, os estudos laboratoriais foram feitos em células humanas por citotoxicidade anti-MCL e inibição da fosforilação de BTK, que é parte de uma cascata de sinalização que desencadeia a transformação maligna de células de linfócitos B em linfoma de células do manto. A investigação do Mount Sinai mostrou a eficácia das moléculas como agentes únicos, bem como a sinergia do ibrutinibe em combinação com um inibidor SOX 11, qualquer um destes pode representar uma estratégia terapêutica para o tratamento de MCL.
“Estes inibidores de pequenas moléculas também podem ser ferramentas úteis para a compreensão da patogénese de outras doenças malignas que podem ser rastreadas até ao SOX 11, incluindo carcinomas epiteliais do ovário, meduloblastoma, gliomas e cancro da mama tipo basal”, referiu Samir Parekh.
Num contexto muito mais amplo, o investigador manifestou ter esperança de que as descobertas agora feitas podem levar a investigações inovadoras sobre fatores de transcrição como SOX 11, e referiu: “Muitos fatores de transcrição existem numa variedade de tumores que poderiam ser descobertos por cientistas, e o que temos demonstrado através do nosso trabalho é que existe realmente uma maneira eficaz de os modificar com medicamentos.”
O estudo liderado pelo Mount Sinai envolveu a colaboração com a Ohio State University e o National Institutes of Health (NIH), EUA, e teve financiamento através de uma bolsa do NIH e de um consórcio de investigação das principais instituições académicas com foco em acelerar a descoberta e o desenvolvimento de novas terapias e diagnósticos para o cancro. A parceria, financiada pela Celgene Corporation, inclui o The Tisch Cancer Institute em Mount Sinai, bem como centros de cancro na University of Pennsylvania, Columbia University e Johns Hopkins University.
