As terapias antiandrogénicas que são eficazes no tratamento do cancro da próstata são resultado de um grande avanço científico. No entanto, alguns pacientes que recebem estes tratamentos direcionados são propensos a desenvolver um subtipo de cancro da próstata que é resistente ao tratamento, o chamado cancro da próstata neuroendócrino, ou cancro de pequenas células (CPPC). Para estes cancros não existe tratamento eficaz.
Cientistas do Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) descobrem, agora, como o cancro da próstata se transforma num CPPC agressivo após o tratamento com terapia antiandrogénica.
As descobertas, que incluem um religar metabólico e a alteração epigenética que impulsiona essa mudança, revelam que um medicamento aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), dos EUA, tem potencial para tratar as pessoas com CPPC. A investigação também revelou novos caminhos terapêuticos que podem impedir que a mudança para um cancro agressivo ocorra. O estudo foi já publicado na revista “Cancer Cell”.
“A resistência ao tratamento é uma grande preocupação para todos os oncologistas. Eventualmente, com o tempo suficiente, um paciente de cancro que receba uma terapia direcionada pode tornar-se resistente ao tratamento” referiu Darren Sigal, médico oncologista da Scripps Clinic e do Scripps MD Anderson Cancer Center, que trabalhou com os cientistas no estudo.
“Este estudo é um avanço importante que nos ajuda a entender o porquê dos tratamentos direcionados, para o cancro da próstata, poderem promover o desenvolvimento de tumores mais agressivos. Estes conhecimentos podem levar a melhores tratamentos que ajudam pais, filhos e avós em todo o mundo que estão a lutar contra o cancro da próstata”, acrescentou o oncologista.
O cancro da próstata é a segunda principal causa de morte por cancro em várias partes do mundo. O cancro cresce em resposta aos hormónios chamados andrógenos. As terapias direcionadas que bloqueiam esses hormônios aumentaram a sobrevida de muitos pacientes. No entanto, quase todos os homens acabam por desenvolver resistência a esses tratamentos. Em 2019, mais de 30.000 homens, nos EUA, devem morrer de cancro da próstata.
“Semelhante a bactérias que ganham resistência a antibióticos, os tumores podem tornar-se resistentes a fármacos anticancro“ remodelando ”o seu ambiente e desenvolvendo estratégias para escapar às terapias direcionadas. À medida que as terapias-alvo se tornam mais potentes, levam a mais stress nos tumores, esperamos ver a resistência aos fármacos tornar-se mais comum”, referiu Maria Diaz-Meco, autora sénior do estudo.
“O nosso estudo mostra que, numa forma de cancro da próstata resistente ao tratamento, um gene supressor de tumor chamado proteína quinase C lambda / iota é regulado negativamente. Subsequentemente identificamos vulnerabilidades metabólicas e epigenéticas que são possíveis rotas para evitar que a resistência ao tratamento surja”, acrescentou a investigadora.
No estudo, os cientistas analisaram amostras de tecido de homens com CPPC metastático, linhas de células de cancro da próstata e um novo modelo de CPPC criado pelos investigadores, para identificar a mudança molecular que desencadeia o cancro da próstata para se tornar CPPC resistente ao tratamento após tratamento direcionado. Além de detetar a regulação negativa da proteína quinase C lambda – iota, os cientistas descobriram que as células CPPC regulam positivamente a síntese de um metabólito chamado serina.
A serina é um aminoácido não essencial, pelo que podem ser concebidos tratamentos destinados a bloquear a produção de serina que podem ter impacto no tumor com um efeito mínimo ou nulo nas células normais, reduzindo assim as toxicidades potenciais. Além disso, os investigadores descobriram que as células cancerígenas usavam uma via de comunicação chamada mTORC1 / ATF4 para acelerar a síntese de serina, permitindo que o tumor crescesse mais rapidamente e mudasse epigeneticamente para o modo CPPC.
Uma proteína que regula as posições dos lisossomas, a maquinaria de degradação da célula, também estava envolvida na transformação do tumor. Juntas, essas características do tumor representam novas abordagens que podem impedir que o cancro da próstata se transforme num CPPC.
“O cancro da próstata neuroendócrino, ou cancro de pequenas células é essencialmente um novo cancro” referiu Jorge Moscat, investigador envolvido no estudo, e acrescentou: “as células tumorais são reprogramadas completamente. O tumor até perde o recetor que é alvo dos atuais tratamentos, e é por isso que é tão difícil de tratar”.
“Identificar o interruptor que conduz a transformação do cancro da próstata em CPPC é um primeiro passo crítico para o desenvolvimento de tratamentos que previnam a resistência ao tratamento em homens com cancro da próstata, antes que ele comece.”
Os cientistas também identificaram padrões epigenéticos – marcadores moleculares que modificam o nosso ADN – associados ao CPPC, ligados à expressão de uma enzima, fosfoglicerato desidrogenase (PHGDH), que poderia ser um alvo de tratamento para CPPC.
Os resultados do estudo indicaram que um fármaco aprovado pela FDA, que inibe as mudanças epigenéticas, chamado decitabina, pode ser um promissor tratamento para CPPC.
“Felizmente, o cancro de próstata é um tipo de cancro que é bem caracterizado, o que ajuda a entender melhor os mecanismos por trás da resistência ao tratamento”, referiu Diaz-Meco, e acrescentou: “Com mais investigação, esperamos que haja um dia em que nenhum homem morra de cancro da próstata.”
