As células cancerígenas possuem, em muitos casos, mutações no ADN. Estas mutações podem indicar sobre a origem do cancro ou sobre o tratamento mais eficaz para o combater. Mas a questão que se tem colocado é de como encontrar as mutações? Agora uma equipa de investigadores desenvolveu um novo método que permite encontrar as mutações e oferecer resultados mais completos e abrangentes.
A equipa de investigadores desenvolveu, neste caso, uma nova estrutura que combina três métodos para encontrar as grandes mutações – ou variantes estruturais – e oferecer um único quadro mais completo sobre as mutações.
Feng Yue, especialista em bioquímica e biologia molecular da Faculdade de Medicina da Universidade da Pensilvânia, referiu que o novo método, agora publicado na revista científica Nature Genetics, pode vir a ajudar os investigadores a encontrar novas variações estruturais no ADN das células cancerígenas e permitir que os investigadores possam conhecer um pouco mais sobre as causas que levam ao desenvolvimento do cancro.
“Fomos capazes de projetar e usar essa estrutura computacional para conetar os três métodos”, referiu Feng Yue. “Cada método por si só pode rever uma parte das variações estruturais, mas quando são integrados os resultados dos três métodos, então pode obter-se uma visão mais abrangente do genoma do cancro.”
As variantes estruturais são grandes mutações no ADN que podem resultar na ativação de genes causadores de cancro. Por exemplo, certos tipos de cancro cerebral, como os que atingiram os senadores John McCain e Edward Kennedy, podem ser causados por variantes estruturais que amplificam certos genes causadores de cancro.
Em alguns tipos de cancro, saber que um paciente tem essa anormalidade ajuda os médicos a decidirem sobre o melhor plano de tratamento.
Para Feng Yue encontrar as variantes estruturais é importante por várias razões, pois “pode ajudar a entender por que é que uma pessoa ficou doente e possivelmente qual o melhor tratamento.”
Os investigadores usaram três métodos, já existentes, para encontrar variantes estruturais: mapeamento ótico, captura de conformação de cromossomo de alta produtividade (conhecido como Hi-C) e sequenciação de todo o genoma, que foi usado para descobrir a maioria das variantes estruturais que já são conhecidas.
Usando o novo método, os investigadores conseguiram encontrar variações estruturais para mais de 30 tipos de células cancerígenas. A equipa de cientistas também foi capaz de usar os mesmos métodos para começar a aprender porque é que certas classes de variantes estruturais podem estar a contribuir para o aparecimento de cancro.
“Muitas das variantes estruturais que são encontradas em cancros nos humanos não parecem afetar diretamente um gene”, referiu Jesse Dixon, membro do Instituto Salk, em San Diego, e um dos coautores do estudo. “Em vez disso, muitas variantes estruturais aparecem em porções não-codificantes do genoma, ao que historicamente se chama Lixo-ADN, o que pode constituir um mistério sobre como contribuem para o cancro.
Os investigadores puderam observar que algumas variantes estruturais parecem afetar os “comutadores” de genes reguladores em sequências não codificadoras de ADN. Chaves defeituosas impedem a ativação ou desativação apropriada de genes específicos e isso pode contribuir para o cancro.
“Em muitos tipos de cancro, o gene em si é bom, mas a ‘mudança’ que controla isso é o que está a causar problemas”, referiu disse Feng Yue, e acrescentou: “Usando a nova abordagem, é possível que possamos descobrir que o comutador foi interrompido e encontrar uma solução com base no destino específico para esse comutador. Se estiver desligado, por exemplo, talvez possamos usar a tecnologia de edição genética para o ligar novamente.”
Os investigadores também usaram o método Hi-C para explorar como as variações estruturais podem afetar a estrutura do genoma em 3D – ou seja como o ADN se dobra dentro da célula.
“As células são pequenas, mas seu ADN é muito longo. Disposto numa linha, todo o ADN de uma célula tem mais de dois metros de comprimento”, esclareceu Job Dekker, professor e codiretor do programa em Biologia de Sistemas da Universidade de Massachusetts, investigador do Howard Hughes Medical Institute, e autor sénior do estudo. “É por isso que o ADN precisa de se dobrar em formas complexas.”
“Descobrimos que as alterações genómicas nas células cancerígenas podem levar a diferenças na forma como o genoma se dobra e isso pode levar a casos em que os genes são ativados ou desativados por comutadores regulatórios errados”, acrescentou o investigador.
A equipa de cientistas foi capaz de descobrir que variantes estruturais afetam o genoma nas células cancerígenas, ou seja como se dobra, e que essas mudanças podem estar a contribuir para o cancro.
“Uma das descobertas anteriores é que nosso genoma é dobrado em estruturas distintas, quase como pequenos ‘bairros’”, referiu Jesse Dixon. “Parece que algumas variantes estruturais causam mudanças nesses ‘bairros’, de tal forma que um gene causador de cancro é removido de uma vizinhança onde o gene é mantido parado num local onde o gene é ativado”.
Feng Yue e a equipa de investigação planeiam aplicar, no futuro, o novo método em mais pacientes com cancro e para isso estão a trabalhar em estreita colaboração com o Instituto Estadual da Pensilvânia para Medicina Personalizada. Os cientistas sugerem que o atual trabalho pode levar a uma melhor capacidade de prever quais as variantes estruturais que podem contribuir para o cancro e quais os genes alvo.
“Se pudermos entender quais as mutações que ocorrem e em que genes, então teremos capacidade para sugerir que o cancro pode ser suscetível ao tratamento por determinados medicamentos específicos, que têm como alvo esses genes”, referiu Feng Yue. “Tal abordagem foi realmente desafiadora no passado para mutações estruturais não-codificantes no genoma.”
