Uma catástrofe de rearranjos no genoma durante a infância e a adolescência podem levar ao desenvolvimento de cancro do pulmão passados anos em pessoas que nunca consumam tabaco. O estudo já publicado na revista cientifica “Cell”, ajuda a explicar como alguns cancros do pulmão não relacionados ao fumo do tabaco se desenvolvem.
Investigadores do Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST) e da Universidade Nacional de Seul, Coreia do Sul, confirmaram que as fusões génicas em não-fumadores ocorrem principalmente na fase inicial de crescimento, na infância ou na adolescência, e em média cerca de três décadas antes do cancro ser diagnosticado.
O estudo permitiu mostrar que as células pulmonares mutantes, que abrigam sementes oncogénicas, permanecem inativas durante várias décadas até que várias outras mutações se acumulem o suficiente para a progressão para o cancro. Este é o primeiro estudo a revelar a paisagem das variações estruturais do genoma no adenocarcinoma pulmonar.
O cancro do pulmão é a principal causa de morte relacionada ao cancro, em todo o mundo, e o adenocarcinoma de pulmão é o tipo mais comum. A maioria dos adenocarcinomas pulmonares está associada ao tabagismo crónico, mas cerca de um quarto destes cancros desenvolve-se em não fumadores. O que leva ao desenvolvimento deste tipo de cancro em não-fumadores não está totalmente entendido.
Os investigadores analisaram, com tecnologias de sequenciamento do genoma completo genomas de 138 pacientes com adenocarcinoma de pulmão, incluindo fumadores e não-fumadores, e exploraram danos ao DNA que induziu a transformação neoplásica.
Os adenocarcinomas pulmonares que se originam do tabagismo crónico, referidos no estudo como cancros com assinatura 4-alta (S4-alta), mostraram várias características distintivas em comparação com cancros não relacionados ao fumo ao seja ao S4 baixo.
Os pacientes do grupo S4-alto eram em grande parte mais velhos, com os homens a ter mutações mais frequentes num gene relacionado ao cancro, chamado KRAS. Os genomas de cancro no grupo S4 alto foram hipermutados com classes mutacionais simples, como a substituição, inserção ou deleção de uma única base, o bloco de construção do DNA.
Mas no grupo S4 baixo a história era diferente, em que geralmente, os perfis mutacionais eram muito mais silenciosos que o grupo S4 alto. No entanto, todas as fusões génicas relacionadas ao cancro, que são anormalmente ativadas a partir da fusão de dois genes originalmente separados, foram observadas exclusivamente no grupo S4-baixo.
Os padrões de alterações estruturais genómicas subjacentes às fusões génicas sugerem que cerca de três em cada quatro casos de fusões génicas surgiram de uma única crise celular causando fragmentação genómica maciça e subsequente reparo impreciso no epitélio pulmonar normal.
Mais notavelmente, esses grandes rearranjos genómicos, que levaram ao desenvolvimento do adenocarcinoma de pulmão, são provavelmente adquiridos décadas antes de um diagnóstico de cancro. Os investigadores usaram técnicas de arqueologia genómica para traçar o momento em que as catástrofes ocorreram.
Os investigadores começaram o estudo há sete anos quando descobriram a expressão da fusão do gene KIF5B-RET no adenocarcinoma pulmonar pela primeira vez. Young-Seok Ju, coautor principal, da Escola de Pós-Graduação em Ciências Médicas e Engenharia da KAIST, referiu: “É notável que a oncogénese possa começar com uma quebra massiva de cromossomos no início da vida. O estudo levanta uma nova questão: o que induz a catástrofe mutacional no epitélio pulmonar normal”.
Young Tae Kim, coautor do estudo, da Universidade Nacional de Seul, referiu: “Esperamos que este trabalho nos ajude a avançar colocando-nos um passo mais perto da medicina de precisão para pacientes com cancro do pulmão”.
A equipa de investigação está a planear maior enfoque nos mecanismos moleculares que estimulam rearranjos complexos no corpo, através da triagem de estruturas genómicas de genes de fusão em outros tipos de cancro.
