Das vacinas de mRNA que entram em ensaios clínicos, às vacinas baseadas em peptídeos e ao uso da agricultura molecular para aumentar a produção de vacinas, a pandemia do COVID-19 está a empurrar o recurso a novas e emergentes nanotecnologias.
Os nanoengenheiros da Universidade da Califórnia (UC), San Diego, EUA, em artigo publicado, ontem, 15 de julho, na revista “Nature Nanotechnology”, detalham as abordagens atuais do desenvolvimento da vacina para a COVID-19 e destacam como a nanotecnologia permitiu esses avanços.
“A nanotecnologia desempenha um papel importante no design da vacina”, escreveram os investigadores, e acrescentaram: “Os nanomateriais são ideais para a entrega de antígenos, servindo como plataformas adjuvantes e imitando estruturas virais. Os primeiros candidatos lançados em ensaios clínicos são baseados em novas nanotecnologias e estão prontos para causar impacto.”
Os investigadores, liderados por Nicole Steinmetz, diretora fundador do Center for Nano ImmunoEngineering da UC San Diego, e financiados pela National Science Foundation, usaram um vírus de planta – um adesivo de vacina COVID-19 estável e fácil de fabricar, que pode ser enviado por todo o mundo e ser autoadministrado sem dor pelos pacientes. Tanto a vacina, em si, como a plataforma de entrega de adesivos com microagulhas dependem da nanotecnologia.
A vacina para a COVID-19 baseada em peptídeos
“Do ponto de vista do desenvolvimento da tecnologia de vacinas, este é um momento emocionante e novas tecnologias e abordagens estão prontas para causar um impacto clínico pela primeira vez. Por exemplo, até o momento, nenhuma vacina de mRNA foi clinicamente aprovada, mas a tecnologia de vacina mRNA da biotecnológica Moderna para COVID-19, está a avançar, e foi a primeira vacina a entrar em testes clínicos nos EUA.”
No dia 1 de junho, havia 157 candidatas à vacina COVID-19 em desenvolvimento, e estavam 12 em ensaios clínicos.
“Existem muitas tecnologias de plataforma de nanotecnologia voltadas para aplicativos contra o SARS-CoV-2. Embora altamente promissoras, muitas podem estar vários anos sem serem implantadas e, portanto, podem não causar impacto na pandemia de SARS-CoV-2 ”, escreveu Nicole Steinmetz.
“No entanto, por mais devastadora que seja a COVID-19, a pandemia pode servir como um impulso para a comunidade científica, entidades financiadoras e partes interessadas aumentarem esforços no desenvolvimento de tecnologias de plataforma para preparar os países para estarem preparados para futuras pandemias”, escreveu a investigadora.
Para mitigar algumas das desvantagens das vacinas contemporâneas – ou seja, estirpes vivas atenuadas ou inativadas do próprio vírus – os avanços na nanotecnologia permitiram vários tipos de vacinas da próxima geração, incluindo:
Vacinas à base de peptídeos: Utilizando uma combinação de investigação informática e imunológica de anticorpos e soros de pacientes, vários determinantes antigênicos de células B e T da proteína SARS-CoV-2 S foram identificados. À medida que o tempo passa e o soro de pacientes convalescentes com COVID-19 é avaliado quanto a anticorpos neutralizantes, os determinantes antigênicos peptídicos obtidos experimentalmente confirmam regiões úteis do determinante antigênico e levam a melhores antígenos nas vacinas peptídicas de segunda geração SARS-CoV-2. Os Institutos Nacionais de Saúde financiaram recentemente o Instituto de Imunologia La Jolla para este esforço.
As abordagens baseadas em peptídeos representam a forma mais simples de vacinas que são facilmente projetadas, facilmente validadas e fabricadas rapidamente. As vacinas à base de peptídeo podem ser formuladas como peptídeos mais misturas adjuvantes ou peptídeos que podem ser administrados por um nanoembrulho apropriado ou codificado por formulações de vacina de ácido nucleico.
Várias vacinas baseadas em peptídeos, bem como conjugados peptídeo-nanopartículas estão em testes clínicos e desenvolvimento direcionados a doenças crónicas e ao camcro, e a OncoGen e a Universidade de Cambridge / DIOSynVax estão a usar sequências peptídicas derivadas de imunoinformática da proteína S nas suas formulações de vacina COVID-19.
Uma classe intrigante de nanotecnologia para vacinas peptídicas são as partículas semelhantes a vírus (VLPs) de bacteriófagos e vírus de plantas. Embora não sejam infeciosas em relação aos mamíferos, essas VLPs imitam os padrões moleculares associados aos patógenos, tornando-os altamente visíveis para o sistema imunológico.
Isto permite que as VLPs sirvam, não apenas como plataforma de entrega, mas também como adjuvante. As VLPs aumentam a captação de antígenos virais pelas células apresentadoras de antígenos e fornecem estímulos imunológicos adicionais, levando à ativação e amplificação da resposta imune subsequente.
Os investigadores Nicole Steinmetz e Jon Pokorski receberam apoio do NSF Rapid Research Response para desenvolver uma vacina COVID-19 baseada em peptídeos a partir de um vírus vegetal. A abordagem usa o vírus que infeta leguminosas, projetando-o para se parecer com SARS-CoV-2 e tecendo peptídeos de antígeno na superfície, o que estimulará uma resposta imune.
A abordagem dos investigadores, assim como outros sistemas de expressão baseados em plantas, pode ser facilmente ampliada usando a agricultura molecular. Na agricultura molecular, cada planta é um biorreator. Quanto mais plantas são cultivadas, mais vacina é feita. A velocidade e a escalabilidade da plataforma foram recentemente demonstradas pela Medicago que fabricou 10 milhões de doses da vacina contra influenza num mês. Na epidemia de Ebola de 2014, os pacientes foram tratados com ZMapp, um coquetel de anticorpos fabricado através da agricultura molecular. A agricultura molecular tem baixos custos de fabricação e é mais segura, pois os patógenos humanos não podem replicar-se nas células vegetais.
Vacinas baseadas em ácido nucleico: Para infeções e pandemias virais emergentes e rápidas como a COVID-19, o desenvolvimento rápido e a implantação em larga escala de vacinas é uma necessidade crítica que pode não ser possível pelas vacinas das subunidades. A entrega do código genético para a produção in situ de proteínas virais é uma alternativa promissora às abordagens de vacinas convencionais. As vacinas de DNA e as de mRNA enquadram-se nessa categoria e estão a ser adotadas no contexto da pandemia de COVID-19.
As vacinas de DNA são compostas por pequenos pedaços circulares de plasmídeos bacterianos que são projetados para atingir máquinas nucleares e produzir a proteína S de SARS-CoV-2 a jusante.
As vacinas de mRNA, por outro lado, são baseadas no mRNA de designer entregue no citoplasma, onde a maquinaria da célula hospedeira traduz o gene numa proteína – nesse caso, a proteína S de SARS-CoV-2 de tamanho completo. As vacinas de mRNA podem ser produzidas por meio da transcrição in vitro, o que impede a necessidade de células e os obstáculos regulatórios associados
Embora as vacinas de DNA ofereçam maior estabilidade sobre as vacinas de mRNA, o mRNA não é integrador e, portanto, não apresenta risco de mutagénese insercional . Além disso, a meia-vida, a estabilidade e a imunogenicidade do mRNA podem ser ajustadas através de estabelecidas modificações.
Várias vacinas contra COVID-19 que usam DNA ou RNA estão em desenvolvimento: a Inovio Pharmaceuticals está em fase de teste clínico I e a Entos Pharmeuticals está a caminho de realizar um teste clínico de Fase I usando DNA. Tecnologia baseada em mRNA da biotecnológica Moderna foi a mais rápida ao ensaio clínico de Fase I nos EUA, que começou a 17 de março e a Biontech-Pfizer anunciou recentemente a aprovação regulatória na Alemanha para ensaios clínicos de fase I/II de para testes de quatro mRNA candidatos.
Vacinas de subunidades: As vacinas de subunidade usam apenas elementos estruturais mínimos do vírus patogénico que estimulam a imunidade protetora – proteínas do próprio vírus ou VLPs montadas. As vacinas das subunidades também podem usar VLPs não infeciosas derivadas do próprio patógeno como antígeno. Essas VLPs são desprovidas de material genético e retêm algumas ou todas as proteínas estruturais do patógeno, imitando assim as características topológicas imunogénicas do vírus infecioso, e podem ser produzidas por expressão recombinante e escalonáveis por fermentação ou cultivo molecular.
Os pioneiros entre os laboratórios são a Novavax, que iniciou um estudo de fase I/II em 25 de maio de 2020. Também a Sanofi Pasteur / GSK, Vaxine, Johnson & Johnson e a Universidade de Pittsburgh anunciaram que esperam iniciar os ensaios clínicos de fase I nos próximos meses.
Desenvolvimento do dispositivo de entrega
Os investigadores observam que o impacto da nanotecnologia no desenvolvimento da vacina COVID-19 não termina com a própria vacina, mas estende-se através do desenvolvimento de dispositivos e plataformas para administrar a vacina. Historicamente, isso tem sido complicado para vacinas vivas atenuadas e inativadas que requerem refrigeração constante, além de profissionais de saúde que são insuficientes onde as vacinas são necessárias.
“Recentemente, surgiram alternativas modernas para esses desafios de distribuição e acesso, como implantes de libertação lenta de dose única e adesivos à base de microagulhas que podem reduzir a dependência da cadeia de frio e garantir a vacinação mesmo em situações em que os profissionais de saúde qualificados são raros ou em alta procura”, escrevem os investigadores. “Os adesivos baseados em microagulhas podem até ser autoadministrados, o que aceleraria drasticamente a implantação e a disseminação de tais vacinas, além de reduzir a carga sobre o sistema de saúde”. Um trabalho que está a ser feito pelos investigadores.
“Os avanços na bio/nanotecnologia e na nanomanufatura avançada, combinados com relatórios abertos e com partilha de dados, estabelecem as bases para o rápido desenvolvimento de tecnologias inovadoras de vacinas que causam impacto durante a pandemia da COVID-19”, escreveram os investigadores. “Várias destas tecnologias de plataforma podem servir como tecnologias plug-and-play que podem ser adaptadas às estirpes sazonais ou a novas pandemias de coronavírus. A COVID-19 pode tornar-se numa doença sazonal, o que leva à necessidade de investimento contínuo em vacinas contra o coronavírus.”
