Investigadores descobriram que o arsénio em combinação com um medicamento já usado no tratamento da leucemia trabalham em conjunto para atingir um regulador principal do cancro. A equipa, liderada por investigadores do Centro de Cancro do Centro Médico Beth Israel Deaconess, considera a descoberta pode levar a novas estratégias de tratamento para diversos tipos de cancro.
Os investigadores indicam que apesar da atual reputação do arsénio como veneno, o mesmo é considerado um dos medicamentos mais antigos do mundo, que vem sendo usado há séculos no tratamento de doenças desde as infeções até ao cancro. Embora o arsénio quando atinge certos níveis na água potável pública tenha sido ligado, de forma conclusiva, a uma variedade de cancros, surpreendentemente, a presença noutros níveis tem sido associada a taxas muito baixas, mesmo incomuns, de cancro da mama.
Pier Paolo Pandolfi, diretor do Centro de cancro e do Instituto de investigação do cancro no Centro Médico Beth Israel Deaconess, e outros investigadores, também demonstraram que o trióxido de arsénio – um óxido de arsénio que foi aprovado pela Food and Drug Administration em 1995 – quando usado em combinação com outro medicamento designado por ácido all-trans retinóico, foi eficaz contra a leucemia promielocítica aguda.
Esta descoberta transformou o tratamento da doença, que era altamente fatal numa doença curável. No entanto, não é conhecido qual o alvo (s) celular (es) onde esses medicamentos agem, como eles interagem uns com os outros, ou se eles podem ser eficazes contra outros tipos de cancro.
A enzima Pin1 como chave para combater o cancro
Uma equipa de investigação liderada por Kun Ping Lu e Xiao Zhen Zhou, investigadores do Instituto de investigação do Cancro no Centro Médico Beth Israel Deaconess, descobriram um mecanismo, que ainda não era reconhecido, através do qual o trióxido de arsénio e o ácido all-trans retinóico trabalham juntos para combater o cancro. Eles descobriram que os dois medicamentos cooperam para destruir a Pin1, uma enzima, que os pesquisadores descobriram há mais de 20 anos.
Quando administrados em doses clinicamente seguras, os medicamentos trióxido de arsénio e o ácido all-trans retinóico, inibiram efetivamente várias vias cancerígenas e eliminaram células estaminais cancerígenas, em modelos celulares e modelos animais, bem como modelos tumorais derivados de paciente de cancro de mama triplo negativo, que tem o pior prognóstico para os pacientes, de todos os subtipos de cancro da mama.
Xiao Zhen Zhou referiu: “A nossa descoberta sugere, fortemente, uma nova e excitante possibilidade de adicionar trióxido de arsénico às terapias existentes no combate ao cancro da mama triplo-negativo e a muitos outros tipos de cancro, especialmente quando os cancros são considerados positivos para Pin1″, o que “pode melhorar significativamente os resultados do tratamento do cancro”.
A enzima Pin1 é conhecida por ser um regulador mestre das redes de sinalização do cancro, pois ativa mais de 40 proteínas que dirigem o cancro e inativa mais de 20 proteínas supressoras do tumor.
No estudo, já publicado na revista Nature Communications, os investigadores indicam que a Pin1 é excessivamente ativada na maioria dos cancros humanos e é especialmente ativa em células estaminais cancerígenas, que são uma subpopulação de células cancerígenas que impulsionam a iniciação, progressão e metástase do tumor, mas não é efetivamente alvo de terapias atuais.
No estudo, Xiao Zhen Zhou, Kun Ping Lu e os outros investigadores descobriram que o trióxido de arsénio combate o cancro por meio da ligação, inibição e degradação da Pin1. O ácido all-trans retinóico também se liga e destrói a enzima Pin1, mas, além disso, aumenta a absorção de trióxido de arsénio pelas células, aumentando a expressão de uma proteína da membrana celular que bombeia o trióxido de arsénio para dentro das células.
Os investigadores verificaram que os ratos que não possuem expressão de Pin1 são altamente resistentes ao desenvolvimento de cancro, mesmo quando suas células superexpressam oncogenes ou não possuem expressão de supressores tumorais. Notavelmente, esses animais não exibem defeitos óbvios em mais da metade da vida útil, sugerindo que o direcionamento desse interruptor principal de uma enzima pode ser seguro.
As descobertas são especialmente promissoras quando se considera os efeitos de amplo alcance da Pin1. Os tumores agressivos são frequentemente resistentes a terapias direcionadas para bloquear vias individuais, mas direcionar a Pin1 não apenas causaria um curto-circuito em vários sinais de promoção do cancro, mas também eliminaria as células estaminais cancerígenas, que são as duas principais fontes de resistência ao cancro. No entanto, ainda não foram desenvolvidos inibidores eficazes da Pin1.
Uma abordagem que pode curar vários tipos de cancros
Pier Paolo Pandolfi referiu: “É gratificante ver a combinação do ácido all-trans retinóico e do trióxido de arsénio, que foi descoberta no meu Laboratório, no tratamento da leucemia promielocítica aguda, e que se traduz em possíveis abordagens para o tratamento de outros tipos de cancro”, e acrescentou: “De fato, é interessante especular que a combinação pode até curar em outros tipos de tumores que ainda não foram descobertos”.
Embora os efeitos anticancerosos do trióxido de arsénio sejam potentemente amplificados no tratamento conjunto com ácido all-trans retinóico, este ácido tem um período de tempo muito curto de eficácia. “Nós e outros investigadores temos confirmado a capacidade do ácido all-trans retinóico para inibir a função de Pin1 no cancro da mama, no cancro do fígado e na leucemia mielóide aguda, bem como no lúpus e asma. No entanto, usos clínicos do ácido all-trans retinóico, especialmente em tumores sólidos, em humanos, foram severamente limitados pela sua meia-vida muito curta de 45 minutos”, referiu Kun Ping Lu.
O investigador concluiu: “Os nossos resultados estimulam o desenvolvimento de ácido retinóico all-trans de meia-vida mais longa para combinar com trióxido de arsénico ou outros inibidores de Pin1 mais potentes, porque eles podem oferecer uma nova abordagem promissora para combater uma ampla gama de cancros, sem riscos de toxicidade geral, como comprovado na cura da leucemia promielocítica aguda.”
