A quimioterapia é uma terapia usada para combater o cancro. Em geral os tratamentos com fármacos têm efeitos colaterais que podem ser graves, e não é segredo que os fármacos são frequentemente tóxicos para o paciente, assim como para o cancro. A ideia é que, como os cancros crescem rapidamente, a quimioterapia matará o cancro antes que os seus efeitos colaterais matem o paciente. É por isso que cientistas e médicos estão constantemente à procura de terapias mais eficazes.
Uma equipa liderada por investigadores da University of California, Santa Barbara, incluindo colaboradores da University of California, San Francisco e Baylor College of Medicine, identificou dois compostos mais potentes e menos tóxicos do que as terapias atuais para a leucemia.
Os resultados da investigação já publicados no Journal of Medicinal Chemistry referem que no caso dos dois compostos as moléculas funcionam de maneira diferente dos tratamentos padrão do cancro e podem formar a base de uma classe totalmente nova de medicamentos.
Os investigadores apresentam também como vantagem os compostos já serem usados para o tratamento de outras doenças, o que reduz drasticamente a quantidade o trabalho envolvido para a sua adequação à leucemia ou até mesmo para prescrevê-los off-label.
Norbert Reich, da University of California, Santa Barbara, referiu: “O nosso trabalho em uma enzima, que sofre mutação em pacientes com leucemia, levou à descoberta de uma maneira totalmente nova de regular essa enzima, bem como novas moléculas que são mais eficazes e menos tóxicas para as células humanas”.
O epigenoma
Todas as células do corpo contêm o mesmo ADN, ou genoma, mas cada uma usa uma parte diferente desse modelo, com base no tipo de célula. Isso permite que diferentes células executem as suas funções especializadas, mas usando o mesmo manual de instruções – essencialmente, apenas usam diferentes partes do manual. O epigenoma diz às células como usar essas instruções. Por exemplo, marcadores químicos determinam quais partes que são lidas, ditando o destino real de uma célula.
O epigenoma de uma célula é copiado e preservado por uma enzima (um tipo de proteína) chamada DNMT1. Essa enzima garante, por exemplo, que uma célula hepática em divisão se transforme em duas células hepáticas e não em uma célula cerebral.
No entanto, mesmo em adultos, algumas células precisam de diferenciar-se em diferentes tipos de células, do que eram antes. Por exemplo, as células-tronco da medula óssea são capazes de formar todos os diferentes tipos de células sanguíneas, que não se reproduzem por conta própria. Um processo controlado por outra enzima, a DNMT3A.
Um processo muito bom até que algo ocorra mal com a enzima DNMT3A, fazendo com que a medula óssea se transforme em células sanguíneas anormais. Este é um evento primário que leva a várias formas de leucemia, bem como a outros tipos de cancro.
Tratamentos tóxicos
A maioria dos medicamentos contra o cancro são projetados para matar seletivamente as células cancerígenas, deixando as células saudáveis em paz. Mas isso é extremamente desafiador, e é por isso que muitos deles são extremamente tóxicos. Os tratamentos atuais de leucemia, como o Decitabine, ligam-se à DNMT3A de uma maneira que a desativa, retardando assim a progressão da doença. O processo é a obstrução do local ativo da enzima para impedi-la de realizar a sua função.
Infelizmente, o local ativo da DNMT3A é praticamente idêntico ao da DNMT1, de modo que o fármaco desliga a regulação epigenética em todas as 30 a 40 triliões de células do paciente. Isso leva a um dos maiores problemas da indústria farmacêutica: toxicidade fora do alvo.
Entupimento do local ativo de uma proteína é uma maneira direta de colocá-la offline. É por isso que o local ativo é frequentemente o primeiro lugar que os designers de medicamentos procuram quando projetam novos medicamentos, explicou Reich. No entanto, cerca de oito anos atrás, ele decidiu investigar compostos que poderiam ligar-se a outros locais num esforço para evitar efeitos fora do alvo.
Um trabalho conjunto
Quando os investigadores estudavam a DNMT3A, notaram algo peculiar. Embora a maioria dessas enzimas relacionadas à epigenética funcione por conta própria, a DNMT3A sempre formou complexos, seja consigo mesmo ou com proteínas parceiras. Esses complexos podem envolver mais de 60 parceiros diferentes e, curiosamente, eles atuam como dispositivos de controlo para direcionar a DNMT3A para controlar genes específicos.
Os primeiros trabalhos no laboratório do Reich, liderados pela investigadora Celeste Holz-Schietinger, mostraram que a interrupção do complexo por meio de mutações não interferiu na sua capacidade de adicionar marcadores químicos ao ADN. No entanto, a DNMT3A comportou-se de forma diferente quando estava sozinha ou num par simples; não era para ficar no ADN e marcar um local após outro, o que é essencial para sua função celular normal.
Na mesma época, os autores de um estudo publicado no New England Journal of Medicine fizeram um mergulho profundo nas mutações presentes em pacientes com leucemia, e descobriram que as mutações mais frequentes em pacientes com leucemia mieloide aguda estão no gene DNMT3A. Surpreendentemente, Celeste Holz-Schietinger havia estudado exatamente as mesmas mutações. A equipa agora tinha uma ligação direta entre DNMT3A e as alterações epigenéticas que levam à leucemia mieloide aguda.
Descoberto um novo tratamento
A equipa de investigação de Norbert Reich interessaram-se em identificar fármacos que pudessem interferir na formação de complexos DNMT3A que ocorrem em células cancerígenas. Eles obtiveram uma biblioteca química contendo 1.500 fármacos previamente estudadas e identificaram duas que interrompem as interações de DNMT3A com proteínas parceiras (inibidores de proteína-proteína, ou PPIs).
Além disso, esses dois medicamentos não se ligam ao sítio ativo da proteína, portanto, não afetam a DNMT1 em ação em todas as outras células do corpo. “Essa seletividade é exatamente o que eu esperava descobrir com os alunos deste projeto”, referiu o investigador.
Esses medicamentos são mais do que apenas um avanço potencial no tratamento da leucemia. Eles são uma classe completamente nova de medicamentos: inibidores de proteína-proteína que têm como alvo uma parte da enzima longe do local ativo. “Um IBP alostérico nunca foi feito antes, pelo menos não para um alvo de fármaco epigenético”, referiu Norbert Reich.
Esta conquista não é tarefa fácil. “Desenvolver pequenas moléculas que interrompem as interações proteína-proteína provou ser um desafio”, observou Jonathan Sandoval da UC San Francisco, e acrescentou: “Estes são os primeiros inibidores relatados de DNMT3A que interrompem as interações proteína-proteína”.
Os dois compostos identificados pelos investigadores já foram usados clinicamente para outras doenças. Isso elimina muitos custos, testes e burocracia para poderem ser desenvolvidos para terapias de leucemia. Na verdade, os oncologistas podem passar a prescrever esses medicamentos para pacientes, mas do sistema protocolado.
Um trabalho a prosseguir
No entanto, ainda há muito mais para compreender sobre esta nova abordagem. Os investigadores querem aprender mais sobre como os inibidores de proteína-proteína afetam os complexos DNMT3A em células saudáveis da medula óssea. Norbert Reich está a colaborar com Tom Pettus e Ivan Hernandez da UC Santa Barbara, e referiu: “Estamos fazendo mudanças nos fármacos para ver se podemos melhorar ainda mais o poder e a seletividade”.
Há também mais para aprender sobre os efeitos a longo prazo dos fármacos. Como os compostos trabalham diretamente nas enzimas, eles podem não alterar as mutações subjacentes que causam o cancro. Essa ressalva afeta como os médicos podem usar esses medicamentos. “Uma abordagem é que um paciente continuaria a receber doses baixas”, disse Norbert Reich. “Como alternativa, nossa abordagem pode ser usada com outros tratamentos, talvez para reduzir a carga tumoral a um ponto em que interromper o tratamento seja uma opção”.
Norbert Reich também admite que a equipa ainda precisa saber qual o efeito dos IBPs na diferenciação da medula óssea a longo prazo. Eles estão curiosos se os fármacos podem provocar algum tipo de memória celular que possa mitigar problemas no nível epigenético ou genético. No entanto, os investigadores consideram o tipo de abordagem adotado pode ser adaptado para outros tipos de cancro.
