Os glóbulos brancos ou linfócitos são os soldados do nosso sistema imunológico que patrulham o corpo através do sistema linfático. Embora sua função principal seja proteger o corpo eliminando invasores, os linfócitos também podem tornar-se desonestos e tornarem-se inimigos.
O linfoma é um tipo de cancro do sangue que resulta da proliferação descontrolada de linfócitos. Estes cancros são classificados como linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin, com base na célula de origem e nas características clínicas. Entre estes cancros, o linfoma difuso de grandes células B é o linfoma não-Hodgkin mais comum e é altamente agressivo e de crescimento rápido.
O regime de tratamento padrão para linfoma difuso de grandes células B é uma combinação de rituximabe mais ciclofosfamida, doxorrubicina (adriamincina), vincristina e prednisona (R-CHOP). Um regime que tem demonstrado uma melhora significativa do prognóstico do paciente e de sobrevida em geral. No entanto, cerca de 40% dos pacientes desenvolvem resistência à terapia e respondem mal, enquanto uma grande parte dos pacientes que inicialmente respondem bem ao tratamento podem eventualmente ter uma recaída.
Para melhorar os resultados dos pacientes, os médicos e os cientistas consideram imperativo compreender os mecanismos moleculares subjacentes à resposta ao tratamento e à resistência à terapia com R-CHOP para melhorar os resultados dos pacientes. No entanto, falta conhecimento abrangente sobre a biologia tumoral e a sinalização molecular que contribuem para a patogénese do linfoma difuso de grandes células B.
Investigadores da China abordaram lacunas sobre o conhecimento da biologia tumoral e a sinalização molecular num estudo de revisão publicado no Chinese Medical Journal. O estudo descreve em detalhe vários aspetos da biologia tumoral, incluindo vias moleculares, microambiente tumoral, evolução clonal (crescimento seletivo de células específicas) e célula de origem que pode ajudar a identificar mecanismos potenciais e biomarcadores preditivos de resistência aos fármacos.
Liang Wang, coautor do estudo de revisão, usa uma analogia interessante para simplificar por que isto é essencial. “Eu não recomendaria uma dieta rica em carboidratos para uma pessoa se esta for diabética. Da mesma forma, para pacientes de linfoma difuso de grandes células B, se eles abrigam certas assinaturas moleculares específicas e características clínicas que podem prever resistência a R-CHOP, não devem ser recomendados para uma terapia R-CHOP”.
“A nossa abrangente revisão discute os fatores preditivos em profundidade que podem ajudar a melhorar o prognóstico do paciente”, acrescentou o investigador.
Embora as principais vias de sinalização que contribuem para o linfoma difuso de grandes células B tenham sido descobertas, variações nos genes envolvidos nessas vias podem impactar diferencialmente a resposta ao tratamento, e assim um tratamento pode não beneficiar todos os pacientes.
Subgrupos de cancro foram identificados com base nas diferenças nos perfis de expressão génica. Curiosamente, essas assinaturas raramente se sobrepõem e se correlacionam com resultados específicos. Com base nisso, os genes associados a um melhor ou pior prognóstico podem, portanto, ser riscados como preditores de resposta ao tratamento e potencial resistência.
As vias de sinalização molecular controlam as decisões intracelulares de crescimento celular. No entanto, o microambiente tumoral, compreendendo um ambiente de fatores imunológicos, células e componentes extracelulares, influência muito como o tumor responde aos fármacos.
Os linfomas resistentes aos medicamentos e que não respondem á terapia são conhecidos por abrigar variações genéticas que permitem que o tumor evite as moléculas do medicamento, tornando-os tolerantes ao tratamento com R-CHOP. Foi também relatado que R-CHOP ativa certos oncogenes (genes que podem causar cancro) e favorece um subconjunto específico de células também chamadas de populações subclonais. Essas células abrigam variações genéticas que conferem vantagens de crescimento e podem, portanto, causar cancro recorrente.
Alterações nas vias do recetor de células B, PI3K-Akt, NF-kB e JAK-STAT3 também podem causar resistência aos medicamentos. Além disso, alterações nos modificadores epigenéticos (que induzem alterações genéticas reversíveis) também foram amplamente relatadas no linfoma resistente a fármacos e refratário. Essas vias podem ser marcadores preditivos em potencial que podem ajudar na triagem de linfomas resistentes a R-CHOP. Além disso, alguns linfomas apresentam mais de uma alteração importante, também conhecida como linfomas de “duplo golpe” ou “triplo golpe”. Nesses casos, é provável que uma terapia combinada funcione melhor.
Em geral, este estudo de revisão estabelece a base para a identificação de pacientes com linfoma difuso de grandes células B que provavelmente desenvolverão resistência ao tratamento com R-CHOP e considerar terapias alternativas que podem beneficiar esses pacientes.
Liang Wang esclareceu: “Os pacientes refratários ao R-CHOP têm uma sobrevida média de apenas 10 meses. Se características clínicas específicas puderem ser identificadas no momento do diagnóstico do linfoma difuso de grandes células B, os pacientes podem ser tratados com terapias alternativas eficazes além de R-CHOP. Esse tratamento personalizado ajudará a melhorar significativamente o prognóstico e a taxa de sobrevivência de tais pacientes.”
