Investigação do Centro de Cancro MD Anderson da Universidade do Texas, identificou um novo alvo terapêutico em células cancerígenas e permitiu verificar como novos medicamentos anticancerígenos chamados imipridonas induzem a morte de células cancerígenas em cancros no sangue, como a leucemia mieloide aguda (LMA) e linfoma de células do manto (LCM).
O estudo revelou um alvo nas mitocôndrias, caseinolítica da protéase P (ClpP), que, após a ativação, decompõe proteínas dentro das mitocôndrias, um processo conhecido como proteólise mitocondrial. Uma nova classe de agentes anticancerigenos, chamada imipridonas, mostrou que ativa o ClpP e causar a morte de células cancerígenas via proteólise mitocondrial.
Os fármacos, ONC201 e ONC212, funcionam independentemente do supressor de tumor comum p53 estar presente em qualquer forma. Os resultados do estudo, liderados por Michael Andreeff, e Jo Ishizawa, foram publicados na edição online de 2 de maio da revista “Cancer Cell”.
“Apesar dos agentes alvo recentemente desenvolvidos, a maioria das neoplasias hematológicas e tumores sólidos ainda são incuráveis. Isso inclui essencialmente todos os pacientes com mutações p53”, referiu Michael Andreeff, e acrescentou: “Portanto, agentes antitumorais com novos mecanismos de ação são urgentemente necessários. As atuais descobertas apoiam o desenvolvimento clínico de imipridonas e outros ativadores de ClpP para cancros humanos”.
A equipa de cientistas usou modelos in vitro e in vivo e demonstrou que o knock-out ou a superexpressão de ClpP mutante inativado induziu resistência completa contra ONC201 e ONC212, indicando que a ativação de ClpP é crucial para a morte celular causada pelos fármacos. Com recurso a extensos estudos de cristalografia, a equipe de cientistas identificou os locais exatos de ligação e padrões de ligação dos medicamentos no ClpP e demonstrou como aumentam a atividade de protéase.
O ONC201 que está em testes clínicos iniciais para LMA e outros cancros e sua eficácia pré-clínica foi estabelecida em numerosos modelos de cancro, mas o alvo direto por trás de seu sucesso permaneceu vago, não foi possível determina-lo. Foram realizados estudos toxicológicos pré-clínicos para o ONC212, e os cientistas indicam que estão previstos ensaios clínicos num futuro próximo.
“Deleções ou mutações de ClpP nunca foram relatadas em LMA primária, sugerindo que o ClpP poderia ser um alvo eficaz em todo o espetro de subgrupos moleculares e citogenéticos da LMA”, referiu Jo Ishizawa, e acrescentou: “Os dados indicam que as amostras de pacientes com os menores níveis de ClpP são menos sensíveis à hiperativação do ClpP. Assim, os níveis de ClpP podem servir como um biomarcador para identificar pacientes com LMA com maior probabilidade de responder a essa terapia”.
No entanto Michael Andreeff indicou que são necessários mais estudos e em maior número de pacientes para estabelecer limiares de expressões ClpP com maior probabilidade de prever uma resposta.
